Arnar Pálsson. „Ef ég mynda ónæmi fyrir einni útgáfu af COVID-19 hef ég þá nokkuð vörn fyrir öllum stökkbreyttu útgáfunum?“ Vísindavefurinn, 30. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79322.

Upprunaleg spurning Bjarna var í löngu máli:

Er hjarðónæmi eða bólusetning óraunhæf vörn vegna fjölda stökkbreytinga? Ef sá sem myndar ónæmi fyrir einni útgáfu af veirunni sem veldur COVID-19 vantar þá ekki enn vörn fyrir 569 stökkbreyttum útgáfum? Miðað við að Íslensk erfðagreining hefur hingað til samkvæmt Kára skilgreint 570 stökkbreytt afbrigði af SARS-CoV-2? Þá vísa ég líka til þess sem segir í öðru svari á Vísindavefnum: "Mikilvægt er þó að taka fram að ónæmisminni sem myndast vegna einnar gerðar kórónuveiru mun ekki verja okkur gegn sýkingu annarrar gerðar kórónuveiru." Sjá svar við spurningunni: Er hægt að smitast tvisvar af COVID-19?.

Stutta svarið við spurningunni er einfaldlega þetta: Ólíklegt er að stökkbreytingar sem þegar hafa orðið á veirunni sem veldur COVID-19 valdi því að ónæmiskerfi þeirra sem hafa smitast muni ekki eftir veirunni. Vísindamenn telja að slík þróun veirunnar taki ár.

Hvað er stökkbreyting?

Orðið stökkbreyting hefur mismunandi merkingu í almennu máli og erfðafræði. Í erfðafræði er hugtakið notað um alls konar erfðafrávik, frá mjög smávægilegum til þeirra sem valda breytingum á svipgerð. Í almennu máli táknar stökkbreyting veigamiklar breytingar á eiginleikum einstaklinga, samanber hugmyndir um X-mennin. Því er eðlilegt að fólk hafi áhyggjur þegar talað er um 40 eða 570 nýjar stökkbreytingar í veirunni sem veldur COVID-19. Góðu fréttirnar eru hins vegar þær að stökkbreytingar eru fæstar slæmar. Mikill meirihluti stökkbreytinga sem finnast í fólki hafa til dæmis engin áhrif á hæfni einstaklinga. Að sama skapi fær hver einstaklingur milli 40 og 120 nýjar einsbasa breytingar frá foreldrum sínum. Engu að síður eru nær öll börn mjög lík foreldrum sínum, enda hafa fæstar þessara breytinga veruleg áhrif á útlit eða svipfar.^[1] En hvað með þessar stökkbreytingar í veirunni sem veldur COVID-19? Kveikjan að spurningunni er nýleg frétt um að 570 breytingar hefðu fundist í veirunum sem hefðu verið raðgreindar úr fólki á Íslandi.^[2] Á heimsvísu hafa rúmlega þrjár milljónir manna greinst smitaðir og 12.000 veiruerfðamengi verið raðgreind.^[3] Fjöldi stökkbreytinga sem orðið hafa í veirunni frá því að faraldurinn hófst er því umtalsverður. Ástæðan er sú að í hvert skipti sem veiran SARS-CoV-2 fjölgar sér og smitast frá einum einum einstaklingi til annars, verða breytingar á erfðefni hennar.

Stökkbreytingar hafa áhrif á hæfni

Hægt er að líta á stökkbreytingar í erfðaefni á tvo vegu. Í fyrsta lagi með því að meta áhrif stökkbreytinganna á hæfni lífverunnar. Í öðru lagi má skoða hvar stökkbreytingin verður í erfðaefninu, og hvaða afleiðingar hún hefur fyrir virkni gensins eða eiginleika lífverunnar. Áhrif stökkbreytinga á hæfni^[4] falla í þrjá flokka:

1. Neikvæðar breytingar, það er stökkbreytingar sem geta dregið úr hæfni lífveru, með því að skerða fjölgunargetu eða lífslíkur.
2. Jákvæðar, það er geta aukið hæfni lífveru, með því að breyta virkni henni þannig að lífslíkur aukast eða fjölgunargeta eykst.
3. Hlutlausar stökkbreytingar, það er hafa engin áhrif á hæfni lífveru.

Þær breytingar sem finnast í stofnum lífvera eru flestar af gerð 3, en jákvæðar breytingar eru sjaldgæfar. Litlar líkur verða raunverulegar ef teningnum er kastað nógu oft. Eins og áður hefur verið fjallað um á Vísindavefnum, eykst hættan á að jákvæð breyting verði í erfðaefni veirunnar með auknum fjölda smita.^[5] Ef aðeins 1.000 manns smitast þýðir það 1.000 möguleika fyrir stökkbreytingar með jákvæð áhrif á hæfni veirunnar. Ef fimmtíu milljónir manna smitast aukast líkurnar á breytingum sem eru veirunni í hag. Hver veirukynslóð skiptir máli og því er gríðarlega mikilvægt að koma hömlum á útbreiðslu veirunnar.

Áhrif stökkbreytinga á prótín og virkni

Hægt er að spá fyrir um hvort stökkbreytingar séu jákvæðar, neikvæðar eða hlutlausar með því að skoða áhrif þeirra á gen lífvera. Slíkar spár eru háðar óvissu, en gera okkur samt kleift að meta hvort tiltekin stökkbreyting geti haft áhrif á virkni gena og þar með hæfni. Í tilfelli veirunnar sem veldur COVID-19 getum við athugað hvar stökkbreytingar lenda í erfðamengi veirunnar og hvort genin raskist eða verði ekki fyrir áhrifum. Erfðamengi veirunnar er að meðaltali 29903 basapör, og það skráir nær allt fyrir prótínum. Talið er að það skrái fyrir 29 ólíkum prótínum, hlutverk sumra er þekkt en annarra ekki.^[6] Stökkbreytingar í erfðefni veirunnar geta annað hvort valdið breytingu á röð prótína eða ekki. Stórt hlutfall stökkbreytinga sem fundist hafa í veirunni breyta ekki byggingu prótína veirunnar. Þetta eru svokallaðar þöglar breytingar. Líklegast er að nær allar séu þróunarfræðilega hlutlausar. Þær munu ekki gera veirunni kleift að sleppa frá ónæmiskerfinu.^[7] Mótefni sem ónæmiskerfið framleiðir óvirkjar veirur og sýkingar á marga vegu. Þau bindast sýklum og stýra drápi á sýktum frumum.^[8] Bútar eða hlutar prótína veirunnar mynda svokallaða mótefnavísa (e. epitope), sem ónæmiskerfið skynjar. Mótefni gegn veirunni SARS-CoV-2 gætu til dæmis bundist ytra byrði agnarinnar og þannig heft framvindu sýkingar. Ónæmisfrumur einstaklings muna eftir eldri sýklum og geta svarað seinna smiti hratt og afgerandi. Það er lykillinn í bóluefnum, að kenna ónæmiskerfinu að þekkja sýkla af ákveðnum gerðum.

Víkjum aftur að veirunni. Skipti á amínósýrum í öllum 29 prótínum veirunnar geta mögulega gert henni kleift að víkja sér undan minni ónæmiskerfisins. En ekki eru öll prótín jöfn. Líklegra er að breytingar á tilteknum prótínum veirunnar auðveldi henni að sleppa undan ónæmiskerfinu. Sennilega er svokallað bindiprótín mikilvægast í þessu samhengi. Það stendur út úr yfirborði veiruagna og stuðlar að innlimun þeirra í frumur. Eins og fjallað verður um síðar, er einnig mögulegt að önnur prótín veirunnar veki mótefnasvar. Mikilvægi bindiprótínsins er stutt rannsóknum á þróun erfðamengja annarrar kórónuveira. Greining á erfðamengjum og sögu smita OC43-veirunnar í heilan áratug sýndi til dæmis að bindiprótínið þróast hraðast. Þar urðu flestar breytingar á byggingu prótínanna. Ástæðan er sú að breytingar á amínósýruröð veiruprótíns geta valdið því að ónæmiskerfi einstaklings þekki veiruna ekki aftur. Líklega þarf margar slíkar stökkbreytingar til að sleppa frá minni ónæmiskerfisins (það er að segja ein stökkbreyting dugir ekki til).

Hröð þróun bindiprótínsins er því merki um að það hafi þróast frá ónæmiskerfinu. Þannig að einstaklingar sem smituðust af eldri gerðum þeirrar veiru, búi ekki lengur yfir ónæmi. Þetta er raunverulegur möguleiki sem virðist eiga sér stað hjá öðrum kórónuveirum sem sýkja menn og því líklegt að svipuð gerist hjá þessari nýju veiru. Benda þarf á tvö atriði til viðbótar. Þróun OC43-veirunnar sýnir að fleiri svæði í erfðamengi veirunnar hafa þróast hratt. Það gæti líka tengst flótta hennar undan ónæmiskerfum okkar. Einnig skiptir máli að þróun OC43-veirunnar varð yfir margra ára eða áratuga langt tímabil. Það bendir til að þróun kórónuveira frá ónæmisminni taki umtalsverðan tíma. Það er að minnsta kosti ályktun Trevors Bedford, sérfræðings í þróun og stofnerfðafæði veira við háskólann í Washington. Rannsóknarhópur hans hefur kortlagt smit og dreifingu veirunnar á heimsvísu í einstöku verkefni sem nefnist Nextstrain. Trevor lýsti því nýlega yfir á Twitter.com „að það tæki veiruna líklega nokkur ár að stökkbreytast nægilega mikið til að gera bólusetningu gagnslausa.“^[9] Í sama streng tekur Nick Loman, prófessor og sérfræðingur í erfðamengjafræði og lífupplýsingafræði örvera við háskólann í Birmingham. Í viðtali við Financial Times ályktaði hann að „við getum sannarlega búist við að einhverjar stökkbreytingar breyti eiginleikum veirunnar, en að ekki séu vísbendingar um að þetta hafi þegar gerst“.^[10] Með öðrum orðum, ólíklegt er að stökkbreytingar sem þegar hafi orðið á veirunni til þessa (til dæmis þessar 570 sem fundist hafa hérlendis) valdi það miklum breytingum á veirunni, að hún sleppi frá ónæmikerfi þeirra sem lifað hafa sýkinguna af.

Samantekt

• Stökkbreytingar valda ekki byltingu á eiginleikum lífvera.
• Stökkbreytingar sem auka hæfni veirunnar eru ólíklegar en geta orðið ef faraldurinn geisar nægilega lengi.
• Ónæmiskerfið man eftir sýkingum kórónuveira og verndar fólk fyrir seinna smiti (þetta á líklega einnig við um veiruna sem veldur COVID-19).
• Veirur geta þróast þannig að ónæmiskerfin beri ekki kennsl á þær lengur.
• Búist er við að slík þróun veirunnar sem veldur COVID-19 taki ár.

Tilvísanir:

1. ^ Nýjar stökkbreytingar eru alltaf arfblendnar og ef þær eru víkjandi hafa þær engin áhrif á svipfar. En ef alvarlegar breytingar lenda á arfhreinu formi eða parast við aðra alvarlega breytingu í saman geni, þá er voðinn vís.
2. ^ RÚV. (2020, 17. apríl). Hættulegt að nálgast þessa veiru eins og hverja aðra. (Sótt 28.04.2020).
3. ^ GISAID - Initiative. (Sótt 27.04.2020).
4. ^ Hér er átt við þróunarfræðileg hæfni, sjá nánar: Arnar Pálsson. (2020, 26. mars). Getur kórónuveiran sem veldur COVID-19 stökkbreyst og orðið hættulegri? Vísindavefurinn. (Sótt 28.04.2020).
5. ^ Jón Magnús Jóhannesson. (2020, 20. mars). Er hægt að smitast tvisvar af COVID-19? Vísindavefurinn. (Sótt 28.04.2020).
6. ^ Jonathan Corum og Carl Zimmer. (2020, 3. apríl). Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome. The New York Times.(Sótt 28.04.2020).
7. ^ Arnar Pálsson. (2020, 14. apríl). Vísindavefurinn: Eru til tvö eða fleiri afbrigði af kórónuveirunni sem veldur COVID-19? Vísindavefurinn. (Sótt 28.04.2020).
8. ^ Sjá svar við spurningunni: Hvernig vinnur ónæmiskerfið? Er hægt að verða ónæmur fyrir kvefi?. (Sótt 28.04.2020).
9. ^ Sjá: Trevor Bedford on Twitter: "A thread on #SARSCoV2 mutations and what they might mean for the #COVID19 vaccination and immunity, in which I predict it will take the virus a few years to mutate enough to significantly hinder a vaccine. 1/12". (Sótt 28.04.2020).
10. ^ Nick Loman, „We could certainly have mutations that change the character of the virus,“ he added, „though we have not yet seen this happening“. Clive Cookson og Ian Bott. (2020, 21. apríl). Mutations map holds the key to bringing coronavirus under control. Financial Times. (Sótt 28.04.2020).

Heimild:

• Ren, L., Zhang, Y., Li, J. o.fl. (2015) Genetic drift of human coronavirus OC43 spike gene during adaptive evolution. Scientific Reports. 5, 11451 (Sótt 28.04.2020).

Myndir:

• 3D medical animation still shot showing coronavirus structure - Scientific Animations. (Sótt 31.03.2020).
• Trevor Bedford on Twitter: "A thread on #SARSCoV2 mutations and what they might mean for the #COVID19 vaccination and immunity, in which I predict it will take the virus a few years to mutate enough to significantly hinder a vaccine. 1/12". (Sótt 29.04.2020).