Faraldrar eru ein alvarlegasta áskorun sem lífverur standa frammi fyrir. Í sögu mannkyns eru þekktir nokkrir sérstaklega skæðir heimsfaraldrar, eins og spánska veikin, svartidauði og HIV, sem leiddu til dauða milljóna einstaklinga. Í ljósi þeirrar staðreyndar að breytingar á tíðni gerða^[1] yfir kynslóðir leiða til þróunar lífveranna er eðlilegt að spyrja hvort faraldrar sem deyða eða örkumla tíund eða meira af stofninum hafi breytt erfðasamsetningu manna og þannig haft áhrif á þróun okkar sem tegundar.

Til að svara spurningunni má líta til svartidauða (e. bubonic plague). Sjúkdómurinn orsakast af smiti af stofni bakteríunnar Yersinia pestis og er einn alvarlegasti smitsjúkdómur sem sögur fara af. Talið er að þrír stórir faraldrar hafi breiðst um jörðina síðustu 2000 ár, sá fyrsti á 6. öld, annar á 13.-14. öld og svo að mestu staðbundinn faraldur í Asíu undir lok 19. aldar.^[2] Fólk var varnarlaust gegn svartadauða og hjó sjúkdómurinn stór skörð í mörg samfélög manna. Þótt um smitsjúkdóm hafi verið að ræða var það að vissu leyti háð erfðasamsetningu hvernig fólki farnaðist á tímum sjúkdómsins. Það hafði áhrif á erfðasamsetningu hópsins.

...

Árið 2023 var rannsóknarhópurinn duglegur að skrifa pistla fyrir Vísindavefinn.

Við fengum styrk fyrir skrifum um veirur, gen, þróun og myndun tegunda frá samfélagssjóð Háskóla Íslands.

Þrír fyrrum meistaranemar komu að verkinu, Marco Mancini, Guðbjörg Ósk Jónsdóttir og Kristján Þórhallsson.

Marco fjallaði aðallega um maura og önnur skordýr, eins og t.d.

Marco Mancini og Arnar Pálsson. „Hafa evrópskir eldmaurar fundist á Íslandi?“ Vísindavefurinn, 15. mars 2023. http://visindavefur.is/svar.php?id=12687

Mynd 1: Þerna evrópsks eldmaurs (Myrmica rubra) bítur og stingur hönd rannsakanda, sumarið 2021. Myndina tók Marco Mancini og hún birtist fyrst í grein í Náttúrufræðingnum.

Guðbjörg fjallaði um þróun fiska og myndun tegunda, sbr.

Guðbjörg Ósk Jónsdóttir og Arnar Pálsson. „Eru bleikjurnar í Þingvallavatni mismunandi tegundir eða ólíkir stofnar?“ Vísindavefurinn, 19. júní 2023. http://visindavefur.is/svar.php?id=85178.

Og Kristján um þróun mannsins og skyldra tegunda, eins og í:

Arnar Pálsson og Kristján Þórhallsson. „Hverjir voru denisóvamenn?“ Vísindavefurinn, 9. janúar 2023.  http://visindavefur.is/svar.php?id=84508

Listi yfir alla pistla okkar á vísindavefnum er aðgengilegur.

Skrif fyrir vísindavefinn eru skemmtileg, því maður fær að miðla áhugaverðri þekkingu á lífverum og fjölbreytileika þeirra. Spurningarnar sem við fáum frá lesendum vefsins eru ekki endilega þær sem maður hefði spurt sig sjálfur, og svörin fara oft sínar eigin leiðir þegar maður byrjar að hrófla þeim saman. Síðan var sérstaklega ánægjulegt að skrifa nokkra pistla í samstarfi við unga vísindamenn.

Arnar Pálsson. „Hefur COVID-19 lagst harðar á karla en konur og hvað gæti skýrt það?“ Vísindavefurinn, 12. maí 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79406.

Fyrstu tölur um dauðsföll vegna veirunnar sem veldur COVID-19 bentu til þess að karlar væru í meiri hættu á að fá alvarlegan sjúkdóm en konur. Þetta virðist vera rétt, en ekki er vitað hvað veldur þessum mun á áhættu og hvort það er aðeins kynið sem hefur þar áhrif. Veiran sem veldur COVID-19 hefur breiðist mjög hratt út, gjarnan með mjög alvarlegum afleiðingum. Fólk er samt í mismikilli hættu á að veikjast illa og virðist sem margir þættir skipti þar máli. Undirliggjandi sjúkdómar, margir og misjafnir, virðast auka hættu á alvarlegri einkennum og dauða. Aldur er annar þáttur sem skiptir miklu máli en svo virðist sem dánartíðni sýktra aukist með aldri. Í nýlegri breskri rannsókn var lagt mat á áhættuaukninguna.^[1] Rannsóknin kallast OpenSAFELY og í henni voru gögn um heilsu, aldur og fleira fyrir um 17 milljónir Englendinga greind í gegnum dulkóðaðar sjúkraskrár og síðan samþætt við lista um andlát af völdum COVID-19-veirunnar.^[2] Matið byggir á dánartíðni á tímabilinu 1. febrúar 2020 til 25. apríl 2020. Miðað við aldurshópinn 50-60 ára var aukning á áhættu andláts meðal 60-70 ára áætluð tvöföld, hjá 70-80 ára var hún 4,8-föld og um 12,6-föld hjá fólki eldra en áttrætt. Þeir sem voru yngri en 50 ára voru síðan í minni áhættu. Einnig var lagt mat á hættu á andláti út frá kyni. Niðurstöðurnar meta hættuna á andláti sýktra karlmanna tvöfalda umfram konur (tafla 1). Margar aðrar rannsóknir og greiningar hafa gefið svipað mynstur í mismunandi löndum, þó matið á áhættuaukningunni sé mismunandi.

Tafla 1. Upplýsingar um fjölda og dánartíðni Englendinga vegna COVID-19 úr handriti OpenSAFELY-rannsóknarhópsins (sjá heimildaskrá). Dálkarnir tiltaka fjölda einstaklinga í hverjum hópi (á vissu aldursbili eða kyni), og fjölda þeirra sem létust á tímabilinu. Heildarfjöldi í hvorum hópi er gefinn neðst.Þá liggur beinast við að spyrja hvað geti skýrt þennan mun? Svarið er enn á huldu. Mögulega er munurinn vegna ytri aðstæðna, umhverfis í sinni víðustu mynd, eða innri þátta, það er erfða og lífeðlisfræði. Eins gæti verið um samspil umhverfis og erfða að ræða.

Margar tilgátur um mun á áhrifum veirunnar eftir kynjum snúast um ónæmiskerfið.

Vera má að kynjamunurinn skýrist af félagslegum, menningarlegum eða atferlislegum þáttum að hluta. Margar mismunandi tilgátur hafa verið settar fram. Hittast karlar oftar utan heimilis? Eru þeir með viðkvæmari öndunarfæri vegna vinnuumhverfis eða lifnaðarhátta? Þvo þeir sér sjaldnar um hendur og sýkjast því af stærri skammti af veirunni? Reykja karlmenn aðeins meira en konur og einnig oftar? Eðli málsins samkvæmt er mjög erfitt að meta þessa þætti, eins og umhverfisþætti almennt. Stóra áskorunin er að þættirnir skipta hundruðum og jafnvel þúsundum og mælingar á þeim eru mikilli óvissu háðar. Lífeðlisfræðilega eru konur og karlar þó ólík um marga þætti.^[3] Margt er á huldu varðandi það hvernig veiran dregur fólk til dauða, það gæti tengst líffræði lungna, öndunarfæra og ónæmiskerfis. Flestir sérfræðingar telja að það síðastnefnda skipti mestu máli. Ein tilgáta er að ofvirkni í vissum hlutum ónæmiskerfisins geti stuðlað að bólgusvörun og líffærabilun. Margar tilgátur um mun á áhrifum veirunnar eftir kynjum snúast einmitt um ónæmiskerfið. Ein er sú að mismunur í sterabúskap karla og kvenna geti haft ólík áhrif á ónæmiskerfið. Önnur tilgáta er að vegna þess að X-litningar bera gen sem tengjast ónæmiskerfinu séu konur betur varðar með sín tvö eintök af þeim litningi. Því til stuðnings er sú staðreynd að genin fyrir ónæmisviðtakana TLR7 og TLR8 eru á X-litningi karla. Þessir viðtakar binda einþátta RNA úr veirum og ræsa ónæmiskerfið. Erfðaefni veirunnar sem veldur COVID-19 er einmitt á því formi.^[4]

Þriðja tilgátan er sú að virkni ónæmiskerfisins sé mismunandi milli kynja. Þessi tilgáta er studd nokkrum rannsóknum sem sýna meðal annars kynjamun í svörun karla og kvenna við inflúensuveirunni, og mun í svörun kynja við bólusetningum. Ónæmiskerfi hryggdýra er oft skipt í meðfædda eða ósértæka ónæmiskerfið (e. innate) og áunna eða sértæka ónæmiskerfið (e. adaptive). Ein rannsókn á tjáningu gena í frumum ónæmiskerfisins hjá heilbrigðu fólki á aldrinum 22 til 95 ára greindi mun á kynjum og benda niðurstöðurnar til þess að meðfædda kerfið sé virkara hjá körlum eftir 65 ára aldur, en sértæka ónæmiskerfið veikara. Þetta birtist þannig að gen sem tengjast bólgusvörun voru meira tjáð í körlum eftir þennan aldur, og á móti var fækkun vissra frumugerða í sértæka ónæmiskerfinu. Nákvæmlega hvaða áhrif þetta hefur á ónæmiskerfið í heild sinni er óvíst. Sabra Klein, prófessor á John Hopkins-sjúkrahúsinu sagði í viðtali við The Guardian um karla: „meðfædda ónæmiskerfi þeirra getur e.t.v. ekki brugðist rétt við þegar það mætir veirunni“.^[5] Það á eftir að koma í ljós hvort að þessir þættir eða einhverjir aðrir skipti máli fyrir mun á dánartíðni milli kynja. Samantekt

• Dánartíðni vegna COVID-19 er mismunandi eftir aldri og kyni.
• Áhrif aldurs eru mun sterkari en áhrif kyns.
• Óvíst er hvort munurinn sé eingöngu vegna kyns eða einnig annarra þátta.
• Margar tilgátur eru um hvað veldur kynjamun, en svör vantar.

Tilvísanir:

1. ^ Niðurstöðurnar eru í yfirlestri hjá sérfræðingum sem þýðir að taka ber þeim með fyrirvara.
2. ^ Svokallaðan CPNS-lista: COVID-19 Patient Notification System.
3. ^ Hér átt við að meðaltali. Þótt munur sé á mörgum eiginleikum karla og kvenna þýðir það ekki að annað kynið sé betra eða æðra en hitt. Meðaltalsmunur á hópum þýðir heldur ekki að allir í einum hópnum séu með lægra gildi en allir í hinum hópnum. Auðvelt er að sjá þetta þegar hugsað er um hæð mannfólks. Konur eru að meðaltali lægri en karlar, en töluverður fjöldi kvenna er hærri en margir karlar.
4. ^ Vísindavefurinn: Stökkbreytist veiran sem veldur COVID-19 hraðar en aðrar RNA-veirur? (Sótt 11.05.2020).
5. ^ “Their immune system may not initiate an appropriate response when it initially sees the virus”.

Heimildir:

• Williamson, E. o.fl. (2020, 7. maí). OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. MedRxiv. (Sótt 11.5.2020).
• Devlin, Hannah. (2020, 16. apríl). Men are much more likely to die from coronavirus - but why? The Guardian. (Sótt 11.5.2020).
• Márquez E.J. og fl. (2020). Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nature Communications. 11(1):751. (Sótt 11.05.2020).
• Morgan R. og Klein S. L. (2019). The intersection of sex and gender in the treatment of influenza. Current Opinion in Virology, 35:35-41. (Sótt 11.5.2020).

Myndir:

• People Couple The Masks. (Sótt 11.05.2020).
• UCSC Genome Browser Home. (Sótt 11.05.2020).

Höfundur þakkar Jóhönnu Jakobsdóttur, líftölfræðingi hjá Miðstöð í lýðheilsuvísindum og Jóni Magnúsi Jóhannessyni, deildarlækni á Landspítalanum, fyrir yfirlestur og gagnlegar athugasemdir.

Arnar Pálsson. „Ef ég mynda ónæmi fyrir einni útgáfu af COVID-19 hef ég þá nokkuð vörn fyrir öllum stökkbreyttu útgáfunum?“ Vísindavefurinn, 30. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79322.

Upprunaleg spurning Bjarna var í löngu máli:

Er hjarðónæmi eða bólusetning óraunhæf vörn vegna fjölda stökkbreytinga? Ef sá sem myndar ónæmi fyrir einni útgáfu af veirunni sem veldur COVID-19 vantar þá ekki enn vörn fyrir 569 stökkbreyttum útgáfum? Miðað við að Íslensk erfðagreining hefur hingað til samkvæmt Kára skilgreint 570 stökkbreytt afbrigði af SARS-CoV-2? Þá vísa ég líka til þess sem segir í öðru svari á Vísindavefnum: "Mikilvægt er þó að taka fram að ónæmisminni sem myndast vegna einnar gerðar kórónuveiru mun ekki verja okkur gegn sýkingu annarrar gerðar kórónuveiru." Sjá svar við spurningunni: Er hægt að smitast tvisvar af COVID-19?.

Stutta svarið við spurningunni er einfaldlega þetta: Ólíklegt er að stökkbreytingar sem þegar hafa orðið á veirunni sem veldur COVID-19 valdi því að ónæmiskerfi þeirra sem hafa smitast muni ekki eftir veirunni. Vísindamenn telja að slík þróun veirunnar taki ár.

Hvað er stökkbreyting?

Orðið stökkbreyting hefur mismunandi merkingu í almennu máli og erfðafræði. Í erfðafræði er hugtakið notað um alls konar erfðafrávik, frá mjög smávægilegum til þeirra sem valda breytingum á svipgerð. Í almennu máli táknar stökkbreyting veigamiklar breytingar á eiginleikum einstaklinga, samanber hugmyndir um X-mennin. Því er eðlilegt að fólk hafi áhyggjur þegar talað er um 40 eða 570 nýjar stökkbreytingar í veirunni sem veldur COVID-19. Góðu fréttirnar eru hins vegar þær að stökkbreytingar eru fæstar slæmar. Mikill meirihluti stökkbreytinga sem finnast í fólki hafa til dæmis engin áhrif á hæfni einstaklinga. Að sama skapi fær hver einstaklingur milli 40 og 120 nýjar einsbasa breytingar frá foreldrum sínum. Engu að síður eru nær öll börn mjög lík foreldrum sínum, enda hafa fæstar þessara breytinga veruleg áhrif á útlit eða svipfar.^[1] En hvað með þessar stökkbreytingar í veirunni sem veldur COVID-19? Kveikjan að spurningunni er nýleg frétt um að 570 breytingar hefðu fundist í veirunum sem hefðu verið raðgreindar úr fólki á Íslandi.^[2] Á heimsvísu hafa rúmlega þrjár milljónir manna greinst smitaðir og 12.000 veiruerfðamengi verið raðgreind.^[3] Fjöldi stökkbreytinga sem orðið hafa í veirunni frá því að faraldurinn hófst er því umtalsverður. Ástæðan er sú að í hvert skipti sem veiran SARS-CoV-2 fjölgar sér og smitast frá einum einum einstaklingi til annars, verða breytingar á erfðefni hennar.

Stökkbreytingar hafa áhrif á hæfni

Hægt er að líta á stökkbreytingar í erfðaefni á tvo vegu. Í fyrsta lagi með því að meta áhrif stökkbreytinganna á hæfni lífverunnar. Í öðru lagi má skoða hvar stökkbreytingin verður í erfðaefninu, og hvaða afleiðingar hún hefur fyrir virkni gensins eða eiginleika lífverunnar. Áhrif stökkbreytinga á hæfni^[4] falla í þrjá flokka:

1. Neikvæðar breytingar, það er stökkbreytingar sem geta dregið úr hæfni lífveru, með því að skerða fjölgunargetu eða lífslíkur.
2. Jákvæðar, það er geta aukið hæfni lífveru, með því að breyta virkni henni þannig að lífslíkur aukast eða fjölgunargeta eykst.
3. Hlutlausar stökkbreytingar, það er hafa engin áhrif á hæfni lífveru.

Þær breytingar sem finnast í stofnum lífvera eru flestar af gerð 3, en jákvæðar breytingar eru sjaldgæfar. Litlar líkur verða raunverulegar ef teningnum er kastað nógu oft. Eins og áður hefur verið fjallað um á Vísindavefnum, eykst hættan á að jákvæð breyting verði í erfðaefni veirunnar með auknum fjölda smita.^[5] Ef aðeins 1.000 manns smitast þýðir það 1.000 möguleika fyrir stökkbreytingar með jákvæð áhrif á hæfni veirunnar. Ef fimmtíu milljónir manna smitast aukast líkurnar á breytingum sem eru veirunni í hag. Hver veirukynslóð skiptir máli og því er gríðarlega mikilvægt að koma hömlum á útbreiðslu veirunnar.

Áhrif stökkbreytinga á prótín og virkni

Hægt er að spá fyrir um hvort stökkbreytingar séu jákvæðar, neikvæðar eða hlutlausar með því að skoða áhrif þeirra á gen lífvera. Slíkar spár eru háðar óvissu, en gera okkur samt kleift að meta hvort tiltekin stökkbreyting geti haft áhrif á virkni gena og þar með hæfni. Í tilfelli veirunnar sem veldur COVID-19 getum við athugað hvar stökkbreytingar lenda í erfðamengi veirunnar og hvort genin raskist eða verði ekki fyrir áhrifum. Erfðamengi veirunnar er að meðaltali 29903 basapör, og það skráir nær allt fyrir prótínum. Talið er að það skrái fyrir 29 ólíkum prótínum, hlutverk sumra er þekkt en annarra ekki.^[6] Stökkbreytingar í erfðefni veirunnar geta annað hvort valdið breytingu á röð prótína eða ekki. Stórt hlutfall stökkbreytinga sem fundist hafa í veirunni breyta ekki byggingu prótína veirunnar. Þetta eru svokallaðar þöglar breytingar. Líklegast er að nær allar séu þróunarfræðilega hlutlausar. Þær munu ekki gera veirunni kleift að sleppa frá ónæmiskerfinu.^[7] Mótefni sem ónæmiskerfið framleiðir óvirkjar veirur og sýkingar á marga vegu. Þau bindast sýklum og stýra drápi á sýktum frumum.^[8] Bútar eða hlutar prótína veirunnar mynda svokallaða mótefnavísa (e. epitope), sem ónæmiskerfið skynjar. Mótefni gegn veirunni SARS-CoV-2 gætu til dæmis bundist ytra byrði agnarinnar og þannig heft framvindu sýkingar. Ónæmisfrumur einstaklings muna eftir eldri sýklum og geta svarað seinna smiti hratt og afgerandi. Það er lykillinn í bóluefnum, að kenna ónæmiskerfinu að þekkja sýkla af ákveðnum gerðum.

Einföld skýringarmynd af veirunni SARS-CoV-2. Bindiprótínin eru á ytra byrði veirunnar. Þau tengjast viðtökum hýsilfrumunnar og þannig kemst veiran inn í hana.

Víkjum aftur að veirunni. Skipti á amínósýrum í öllum 29 prótínum veirunnar geta mögulega gert henni kleift að víkja sér undan minni ónæmiskerfisins. En ekki eru öll prótín jöfn. Líklegra er að breytingar á tilteknum prótínum veirunnar auðveldi henni að sleppa undan ónæmiskerfinu. Sennilega er svokallað bindiprótín mikilvægast í þessu samhengi. Það stendur út úr yfirborði veiruagna og stuðlar að innlimun þeirra í frumur. Eins og fjallað verður um síðar, er einnig mögulegt að önnur prótín veirunnar veki mótefnasvar. Mikilvægi bindiprótínsins er stutt rannsóknum á þróun erfðamengja annarrar kórónuveira. Greining á erfðamengjum og sögu smita OC43-veirunnar í heilan áratug sýndi til dæmis að bindiprótínið þróast hraðast. Þar urðu flestar breytingar á byggingu prótínanna. Ástæðan er sú að breytingar á amínósýruröð veiruprótíns geta valdið því að ónæmiskerfi einstaklings þekki veiruna ekki aftur. Líklega þarf margar slíkar stökkbreytingar til að sleppa frá minni ónæmiskerfisins (það er að segja ein stökkbreyting dugir ekki til).

Þróunarsaga og mynstur basaskipta í erfðamengi OC43-veirunnar. Efri hlutinn sýnir þróunarsögu heilraðgreindra veira frá 1976 til 2019. Hver punktur táknar greint sýni og þau eru tengd í tölfræðilega metið ættartré. Neðri hlutinn sýnir byggingu litnings veirunnar, súlurnar tákna basabreytingar. Því hærri sem súlan er, því fleiri breytingar hafa orðið eða meiri munur á tíðni gerða yfir tímabilið. Bláleitur kassi er utan um genið sem skráir fyrir bindiprótíninu sem er sérstaklega breytilegt. Myndina gerði Emma Hodcroft eftir gögnum frá Ren o.fl. 2015.

Hröð þróun bindiprótínsins er því merki um að það hafi þróast frá ónæmiskerfinu. Þannig að einstaklingar sem smituðust af eldri gerðum þeirrar veiru, búi ekki lengur yfir ónæmi. Þetta er raunverulegur möguleiki sem virðist eiga sér stað hjá öðrum kórónuveirum sem sýkja menn og því líklegt að svipuð gerist hjá þessari nýju veiru. Benda þarf á tvö atriði til viðbótar. Þróun OC43-veirunnar sýnir að fleiri svæði í erfðamengi veirunnar hafa þróast hratt. Það gæti líka tengst flótta hennar undan ónæmiskerfum okkar. Einnig skiptir máli að þróun OC43-veirunnar varð yfir margra ára eða áratuga langt tímabil. Það bendir til að þróun kórónuveira frá ónæmisminni taki umtalsverðan tíma. Það er að minnsta kosti ályktun Trevors Bedford, sérfræðings í þróun og stofnerfðafæði veira við háskólann í Washington. Rannsóknarhópur hans hefur kortlagt smit og dreifingu veirunnar á heimsvísu í einstöku verkefni sem nefnist Nextstrain. Trevor lýsti því nýlega yfir á Twitter.com „að það tæki veiruna líklega nokkur ár að stökkbreytast nægilega mikið til að gera bólusetningu gagnslausa.“^[9] Í sama streng tekur Nick Loman, prófessor og sérfræðingur í erfðamengjafræði og lífupplýsingafræði örvera við háskólann í Birmingham. Í viðtali við Financial Times ályktaði hann að „við getum sannarlega búist við að einhverjar stökkbreytingar breyti eiginleikum veirunnar, en að ekki séu vísbendingar um að þetta hafi þegar gerst“.^[10] Með öðrum orðum, ólíklegt er að stökkbreytingar sem þegar hafi orðið á veirunni til þessa (til dæmis þessar 570 sem fundist hafa hérlendis) valdi það miklum breytingum á veirunni, að hún sleppi frá ónæmikerfi þeirra sem lifað hafa sýkinguna af.

Samantekt

• Stökkbreytingar valda ekki byltingu á eiginleikum lífvera.
• Stökkbreytingar sem auka hæfni veirunnar eru ólíklegar en geta orðið ef faraldurinn geisar nægilega lengi.
• Ónæmiskerfið man eftir sýkingum kórónuveira og verndar fólk fyrir seinna smiti (þetta á líklega einnig við um veiruna sem veldur COVID-19).
• Veirur geta þróast þannig að ónæmiskerfin beri ekki kennsl á þær lengur.
• Búist er við að slík þróun veirunnar sem veldur COVID-19 taki ár.

Tilvísanir:

1. ^ Nýjar stökkbreytingar eru alltaf arfblendnar og ef þær eru víkjandi hafa þær engin áhrif á svipfar. En ef alvarlegar breytingar lenda á arfhreinu formi eða parast við aðra alvarlega breytingu í saman geni, þá er voðinn vís.
2. ^ RÚV. (2020, 17. apríl). Hættulegt að nálgast þessa veiru eins og hverja aðra. (Sótt 28.04.2020).
3. ^ GISAID - Initiative. (Sótt 27.04.2020).
4. ^ Hér er átt við þróunarfræðileg hæfni, sjá nánar: Arnar Pálsson. (2020, 26. mars). Getur kórónuveiran sem veldur COVID-19 stökkbreyst og orðið hættulegri? Vísindavefurinn. (Sótt 28.04.2020).
5. ^ Jón Magnús Jóhannesson. (2020, 20. mars). Er hægt að smitast tvisvar af COVID-19? Vísindavefurinn. (Sótt 28.04.2020).
6. ^ Jonathan Corum og Carl Zimmer. (2020, 3. apríl). Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome. The New York Times.(Sótt 28.04.2020).
7. ^ Arnar Pálsson. (2020, 14. apríl). Vísindavefurinn: Eru til tvö eða fleiri afbrigði af kórónuveirunni sem veldur COVID-19? Vísindavefurinn. (Sótt 28.04.2020).
8. ^ Sjá svar við spurningunni: Hvernig vinnur ónæmiskerfið? Er hægt að verða ónæmur fyrir kvefi?. (Sótt 28.04.2020).
9. ^ Sjá: Trevor Bedford on Twitter: "A thread on #SARSCoV2 mutations and what they might mean for the #COVID19 vaccination and immunity, in which I predict it will take the virus a few years to mutate enough to significantly hinder a vaccine. 1/12". (Sótt 28.04.2020).
10. ^ Nick Loman, „We could certainly have mutations that change the character of the virus,“ he added, „though we have not yet seen this happening“. Clive Cookson og Ian Bott. (2020, 21. apríl). Mutations map holds the key to bringing coronavirus under control. Financial Times. (Sótt 28.04.2020).

Heimild:

• Ren, L., Zhang, Y., Li, J. o.fl. (2015) Genetic drift of human coronavirus OC43 spike gene during adaptive evolution. Scientific Reports. 5, 11451 (Sótt 28.04.2020).

Myndir:

• 3D medical animation still shot showing coronavirus structure - Scientific Animations. (Sótt 31.03.2020).
• Trevor Bedford on Twitter: "A thread on #SARSCoV2 mutations and what they might mean for the #COVID19 vaccination and immunity, in which I predict it will take the virus a few years to mutate enough to significantly hinder a vaccine. 1/12". (Sótt 29.04.2020).

Arnar Pálsson, Jón Magnús Jóhannesson og Jón Gunnar Þorsteinsson. „Hvað eru til margar kórónuveirur sem sýkja menn og dugar ónæmi gegn einni þeirra fyrir hinum?“ Vísindavefurinn, 30. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79323.

Kórónuveirur eru fjölskylda veira sem nefnast á ensku 'coronaviruses'. Heitið er dregið af því að yfirborðsprótín veiranna minna á kórónu eða sólkrónu, sem er ysti hjúpur sólarinnar. Fyrsta kórónuveiran greindist árið 1937. Hún veldur berkjubólgu í fuglum en sýkir ekki menn. COVID-19 orsakast af kórónuveirunni SARS-CoV-2. Fjölskylda kórónuveira inniheldur sjö veirur sem sýkja menn. Auk veirunnar sem veldur COVID-19 tilheyra fjórar „kvefkórónuveirur“ fjölskyldunni og síðan tvær sem valda alvarlegum sjúkdómi í mönnum: SARS-kórónuveira (e. severe acute respiratory syndrome, SARS-CoV) og MERS-kórónuveira (e. Middle-East respiratory syndrome, MERS-CoV).

Kórónuveirur sem sýkja menn voru fyrst greindar um miðjan sjöunda áratug 20. aldar. Hér sést rafeindasmásjármynd af kórónuveirum sem nefnast 229E.

SARS kom fyrst fram árið 2002 og olli faraldri á árunum 2003-2004, með samtals 8.422 tilfellum í 26 löndum og 774 dauðsföllum. MERS greindist fyrst árið 2012 í Sádi-Arabíu og hefur frá þeim tíma valdið mörgum litlum faröldrum og stökum tilfellum, með yfir 2.500 greind tilfelli og yfir 850 dauðsföllum. „Kvefkórónuveirurnar“ fjórar greindust fyrst um miðjan sjöunda áratug 20. aldar og eru eftirfarandi::

• 229E (alfa-kórónuveira)
• NL63 (alfa-kórónuveira)
• OC43 (beta-kórónuveira)
• HKU1 (beta-kórónuveira)

Staðhæfingin sem spyrjandi vísar til, í upprunalegu spurningunni um að „að ónæmisminni sem myndast vegna einnar gerðar kórónuveiru mun ekki verja okkur gegn sýkingu annarrar gerðar kórónuveiru“, á við þessar fjórar ólíku gerðir.^[1] Erfðaefni þessara fjögurra gerða „kvefkórónuveira“ er mjög ólíkt erfðaefni SARS-CoV-2. Þær eru í raun jafn ólíkar og mismunandi tegundir dýra. Þó að ónæmiskerfi okkar hafi ráðið niðurlögum einnar gerðar af þeim, veitir það líklega enga vörn ef við sýkjumst af öðrum gerðum kórónuveira. Þegar SARS-CoV-2 greindist sem orsakavaldur COVID-19 var strax farið að greina skyldleika veirunnar við aðrar veirur. Þá kom í ljós að af veirum sem sýkja menn er hún skyldust SARS-CoV en sú allra skyldasta er kórónuveira sem fannst fyrir nokkrum árum í vissri tegund leðurblaka. Þá vaknar eðlilega spurningin um hvort ónæmi gegn SARS veiti einhverja vörn gegn COVID-19. Það væri svokallað krossónæmi. Sumir sýklar eru það líkir í vissum þáttum að ónæmi sem myndast vegna eins myndar einhvers konar ónæmi gegn hinum. Margt er óunnið í rannsóknum á þessu en það sem hingað til hefur verið gert, bendir til þess að eitthvað krossónæmi, þó takmarkað, geti átt sér stað milli SARS og COVID-19. Ekki er talið líklegt, hins vegar, að krossónæmi sé til staðar fyrir MERS, enda er munurinn á MERS-CoV og SARS-CoV-2 talsverður.

Ef sterkt krossónæmi myndaðist milli SARS og COVID-19 mundi aðeins lítill hópur einstaklinga njóta góðs af því. Ekki er talið líklegt að krossónæmi sé til staðar fyrir MERS, enda er munurinn á MERS-CoV og SARS-CoV-2 talsverður. Myndin er lituð rafeindasmásjármynd af MERS-CoV.

Hafa ber í huga að meira að segja ef sterkt krossónæmi myndaðist milli SARS og COVID-19 mundi aðeins lítill hópur einstaklinga njóta góðs af því - engin tilfelli SARS hafa greinst frá 2004, svo fjöldi ónæmra hleypur á nokkur þúsund. Þannig mundi þetta ekki hafa marktæk áhrif á dreifingu eða birtingarmynd COVID-19. Tilvísun:

1. ^ Vísindavefurinn: Er hægt að smitast tvisvar af COVID-19? (Sótt 28.04.2020).

Heimildir:

• CDC. Coronavirus | Human Coronavirus Types. (Sótt 28.04.2020).
• Murphy, Frederick A. (2020). The Foundations of Virology, 2. útgáfa, American Society for Virology. Aðgengileg hér: International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). (Sótt 12.03.2020).
• Ou, X. o.fl. (2020). Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nature communications, 11(1), 1620. (Sótt 29.04.2020).
• WHO. Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS). (Sótt 29.04.2020).
• WHO. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). (Sótt 29.04.2020).

Myndir:

• Murphy, Frederick A. (2020). The Foundations of Virology, 2. útgáfa, American Society for Virology, bls. 370.
• MERS-CoV | Colorized transmission electron micrograph of the… | Flickr. (Sótt 29.04.2020).

Upprunaleg spurning Bjarna var í löngu máli og hér er hluta hennar svarað:

Er hjarðónæmi eða bólusetning óraunhæf vörn vegna fjölda stökkbreytinga? Ef sá sem myndar ónæmi fyrir einni útgáfu af veirunni sem veldur COVID-19 vantar þá ekki enn vörn fyrir 569 stökkbreyttum útgáfum? Miðað við að Íslensk erfðagreining hefur hingað til samkvæmt Kára skilgreint 570 stökkbreytt afbrigði af SARS-CoV-2? Þá vísa ég líka til þess sem segir í öðru svari á Vísindavefnum: "Mikilvægt er þó að taka fram að ónæmisminni sem myndast vegna einnar gerðar kórónuveiru mun ekki verja okkur gegn sýkingu annarrar gerðar kórónuveiru." Sjá svar við spurningunni: Er hægt að smitast tvisvar af COVID-19?.

Arnar Pálsson. „Eru virkilega til hættuleg afbrigði veirunnar sem veldur COVID-19?“ Vísindavefurinn, 15. apríl 2020. Sótt 15. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79179.

Afbrigði veira eru skilgreind út frá mismun í erfðaefni þeirra.^[1] Veirur fjölga sér kynlaust og stökkbreytingar sem verða í erfðaefni þeirra geta haft áhrif á hæfni þeirra í lífsbaráttunni. Þrátt fyrir dramatískt nafn eru stökkbreytingar aðeins frávik í erfðaefni sem geta haft jákvæð, neikvæð eða engin áhrif á hæfni lífvera.^[2] Neikvæðar breytingar eru kallaðar svo því þær draga úr hæfni lífvera til að fjölga sér eða minnka lífslíkur. Töluverður hluti nýrra stökkbreytinga eru neikvæðar, en þær eru yfirleitt sjaldgæfar í stofnum, sérstaklega þeim sem fjölga sér kynlaust eins og á við um veirur. Mun sjaldgæfari eru jákvæðar breytingar, sem auka hæfni á einhvern hátt. Algengasta form erfðabreytileika eru hlutlausar breytingar, sem hafa engin áhrif á hæfni lífvera. Ólíklegt er að stökkbreytingar í erfðamengi veirunnar SARS-CoV-2 valdi illvígari sjúkdómi. Mest af breytileika sem finnst milli ólíkra veira sem valda COVID-19 er því hlutlaus. Afbrigði veiranna sem valda COVID-19 eru talin vera jafngild af sérfræðingum, það er að segja þau valda áþekkum sjúkdómi með svipaðri dánartíðni. Erfðabreytileiki milli veiranna gerir okkur hins vegar kleift að rekja ættir smitanna (mynd 1).

Mynd 1. Stökkbreytingar á erfðaefni veiru sem berst milli einstaklinga má nota til að rekja smitið. Ættartré veiranna endurspeglar smitsöguna. Myndin sýnir einfaldað tilfelli. Sýndir eru litningar 5 gerða af veiru sem eru ólíkir vegna 7 stökkbreytinga (litaðar línur). Þessir litningar mynda fimm ólíkar setraðir (e. haplotypes) sem einnig má kalla afbrigði. Sumar stökkbreytingar eru eldri (og finnast í tveimur eða fleiri gerðum), en aðrar yngri og finnast bara í einni gerð.

Engu að síður hafa fjölmiðlar upp á síðkastið fjallað um breytileikann í veirunni og slegið upp æsilegum fyrirsögnum. Snemma í mars birtist til að mynda frétt hérlendis með fyrirsögninni „Kórónuveiran hefur stökkbreyst“. Kjarninn í þeim skrifum var að til væru mismunandi afbrigði veirunnar og eitt afbrigði væri hættulegra en hin. Önnur frétt birtist í USA TODAY þann 31. mars undir fyrirsögninni: „8 strains of the coronavirus are circling the globe. Here's what clues they're giving scientists“ ( „8 afbrigði kórónuveirunnar eru á ferli um jörðina. Þetta hafa vísindamenn lært af þeim.”) Báðar fréttirnar byggja á rangtúlkunum. Byrjum á þeirri fyrri sem var byggð á meingallaðri rannsókn. Minnumst þess að afbrigði veirunnar eru flokkuð út frá erfðabreytileika, sem er aðallega hlutlaus. Vegna sögu sýkinga verða sum afbrigði algengari á vissum landssvæðum en önnur afbrigði annars staðar. Greining lífupplýsingafræðingsins Trevor Bedford og félaga á smitinu í Washington-fylki í Bandaríkjunum er dæmi um þetta. Flest smitin í fylkinu bárust snemma frá Wuhan og voru flest af einni gerð (afbrigði) veirunnar.

Mynd 2. Ættartré kórónuveira sem valda COVID-19 út frá raðgreindum erfðamengjum veirunnar á tímaskala faraldursins (x-ás). Rauðir punktar eru 346 erfðamengi veira sem greindust úr einstaklingum í Washington-fylki í Bandaríkjunum. Hópun rauðra tilfella um miðbik myndar sýnir smit sem barst frá Kína um 15. janúar og fjölda einstaklinga sem sýktust í kjölfarið. Örvar tilgreina smit sem barst síðar til svæðisins og olli smiti í smærri hópum. Myndin sýnir að saga faraldursins veldur því að viss afbrigði verða algengari á ákveðnum landsvæðum en önnur fátíðari.

Sumir hafa haldið því fram að afbrigðin séu á einhvern hátt mismunandi. Fjölþættar ástæður eru fyrir því en mestu skiptir að mat á dánartíðni vegna veirunnar getur verið mismunandi eftir svæðum vegna margra þátta. Má þar nefna mun á greiningarátaki, ólík heilbrigðiskerfi, mun á aldurssamsetningu landa eða svæða og sögulegra tilviljana. Í fyrsta lagi er dánartíðni hlutfall þeirra sem deyja vegna sýkingar og þeirra sem eru greindir með sjúkdóminn. Ef einungis þeir sem deyja úr sjúkdómnum (eða fá alvarleg einkenni) eru prófaðir og svo greindir virkar dánartíðnin há. En ef mjög margir eru prófaðir, líka fólk með væg einkenni eða einkennalaust, þá verður dánartíðni metin lægri. Fyrir veiruna sem veldur COVID-19 spanna gildin frá 0,02 (2 af hverjum 1000 í Suður-Kóreu) til 4 (4 af hverjum 100 í Kína). Mynd 2. sýnir að saga faraldursins veldur því að viss afbrigði verða algengari á ákveðnum landsvæðum en önnur fátíðari. Það virðist því vera samband á milli afbrigða veirunnar og dánartíðni en það er ekki raunverulegt. Fylgni milli þátta er ekki sönnun fyrir orsakasambandi. Í annan stað eru spítalar og heilbrigðiskerfi mismunandi eftir svæðum og það hefur áhrif á mat á dánartíðni. Það getur einnig búið til falska tengingu milli afbrigða og alvarleika sjúkdómsins. Í þriðja lagi er aldurssamsetning mismunandi eftir löndum og landsvæðum. Yngra fólk býr eða safnast saman á vissum stöðum á meðan eldri borgarar eru algengari á öðrum svæðum. Aldursdreifingin er ólík á skíðasvæðum í Ölpunum og smáþorpum á Ítalíu. Þar sem veiran leikur eldra fólk verr en unga bjagar það matið á dánartíðni. Að síðustu getur það verið tilviljun háð hvaða hópur innan ákveðins svæðis verður þungamiðja smitsins. Veiran fer ekki í manngreinarálit en ólukkan getur valdið því að smitið berst inn á hjúkrunarheimili á einum stað en í pönkhljómsveitagengi á öðrum stað. Hin fréttin notaði orðið afbrigði eins og það er skilið í almennu máli sem er mun víðtækara en lýst var hér að ofan. Afbrigði veirunnar eru bara stofnar af sama meiði og engin ástæða til að halda að þeir séu ólíkir eða misalvarlegir. Kórónuveirurnar fjórar sem sýkja menn að staðaldri þróast vissulega en á mun hægari tímaskala en faraldurinn sem nú gengur yfir. Ef veiran sem veldur COVID-19 verður enn á sveimi eftir tvö til þrjú ár, þá kann að vera að henni hafi gefist tími til að aðlagast manninum betur. En sem fyrr er rétt að skerpa á því að litlar líkur eru á að hún stökkbreytist í illvígara form. Samantekt:

• Veiruafbrigði eru greind út frá breytileika í erfðaefni.
• Saga smitanna veldur því að viss afbrigði veirunnar eru algeng á einu svæði en fátíð á öðru.
• Mat á dánartíðni er mjög ólíkt milli landsvæða og landa.
• Þetta tvennt býr til ásýnd fylgni milli afbrigða og dánartíðni, en sannar ekki orsakasamband.
• Engar vísbendingar eru um að afbrigði veirunnar sem veldur COVID-19 séu mishættuleg.

Tilvísanir:

1. ^ Arnar Pálsson. Eru til tvö eða fleiri afbrigði af kórónuveirunni sem veldur COVID-19? Vísindavefurinn, 14.04 2020. (Sótt 15.04.2020).
2. ^ Arnar Pálsson. Hvort er líklegra að veiran sem veldur COVID-19 verði hættulegri eða hættuminni fyrir menn vegna stökkbreytinga? Vísindavefurinn, 01.04 2020. (Sótt 07.04.2020).

Heimildir og myndir:

• Grubaugh, N. D., Petrone, M. E. og Holmes, E. C. (2020). We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nature Microbiology 5, 529–530. (Sótt 07.04.2020).
• Bedford, T. o.fl. (2020). Cryptic transmission of SARS-CoV-2 in Washington State. MedRxiv. Birt á netinu 6. apríl 2020. Athugið handritið er ekki ritrýnt og getur innihaldið villur eða rangfærslur. (Sótt 07.04.2020).
• Kór­ónu­veir­an hef­ur stökk­breyst. Mbl.is 04.03.2020. (Sótt 07.04.2020).
• 8 strains of the coronavirus are circling the globe. Here's what clues they're giving scientists. USA TODAY 31.03.2020. (Sótt 07.04.2020).
• Mynd 1. Arnar Pálsson. Birt undir CC BY-NC 2.0 leyfi.
• Mynd 2. Mynd úr handriti T. Bedford og félaga, sjá heimild hér fyrir ofan.

Arnar Pálsson. „Eru til tvö eða fleiri afbrigði af kórónuveirunni sem veldur COVID-19?“ Vísindavefurinn, 14. apríl 2020. Sótt 15. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79178.

Afbrigði lífvera eru skilgreind sem vissar gerðir innan tegundar sem eru ólíkar í háttum eða eiginleikum. Munur á afbrigðum getur verið mjög yfirborðskenndur, til dæmis byggður á lit fjaðra eða því hvort einstaklingar sömu tegundar séu staðfuglar eða farfuglar. Stundum er munurinn djúpstæðari eins og í afmörkuðum stofnum sem gætu verið forstig tegunda. Stökkbreytingar eru algengari í veirum en flóknari lífverum og af þeim sökum er mikill breytileiki í erfðasamsetningu veira sem sýkja mannfólk. Þegar talað er um afbrigði kórónuveirunnar sem veldur COVID-19 er vísað í hópa sem greina má að vegna mismunandi erfðabreytileika.

Mynd 1. Stökkbreythraði er meiri hjá veirum en flóknari lífverum sem hafa stærra erfðamengi. Á myndinni sjást ólíkar veirur og lífverur. Frá vinstri, veirungur, síðan þrjár ólíkar gerðir veira, bakteríur og loks mús. Á x-ásnum er svonefndur log-kvarði sem þýðir að hækkun um eitt stig er tíföldun.

Veiru- og líffræðingarnir Nathan D. Grubaugh, Mary E. Petrone og Edward C. Holmes fjalla um breytileika í veirunni sem veldur COVID-19 í greininni „We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks“ sem kom út í tímaritinu Nature Microbiology snemma í febrúar 2020. Þar leggja þau áherslu á að við eigum ekki að óttast stökkbreytingar heldur nýta okkur þær til að skilja smitleiðir og framvindu faraldursins.^[1] Veiran sem veldur COVID-19 stökk einu sinni úr dýri yfir í mann, einhvern tíma undir lok ársins 2019. Það er rót ættartrés veirunnar. Allar veirurnar sem valda faraldrinum eru afkomendur þessarar upprunalegu veiru. Veiran hefur einn litning og fjölgar sér kynlaust. Segja má að hún klóni sig. Allar veirur sem berast frá sýktum einstaklingi bera afrit erfðamengis veirunnar sem sýkti þann einstakling, með nokkrum frávikum vegna stökkbreytinga. Hver sýktur einstaklingur sýkir að meðaltali 2 til 4 einstaklinga, og í hverri veirukynslóð verða einhverjar stökkbreytingar á erfðaefni veiranna.^[2] Stökkbreytingar ber ekki að óttast heldur nota til að rekja smitið. Stökkbreyting sem varð í veiru snemma í faraldrinum merkti alla afkomendur hennar. Stökkbreyting sem verður seinna auðkennir undirhóp sem er kominn frá tiltekinni veiru (2. mynd). Til að mynda tilkynnti Íslensk erfðagreining að 40 séríslenskar stökkbreytingar hefðu fundist hér (23. mars 2020).^[3]

Mynd 2. Stökkbreytingar á erfðaefni veiru sem berst milli einstaklinga (gráir hringir) má nota til að rekja smitið. Ættartré veiranna endurspeglar smitsöguna. Myndin sýnir einfaldað tilfelli. Sýndir eru litningar 5 gerða af veiru, sem eru ólíkir vegna 7 stökkbreytinga (litaðar línur). Þessir litningar mynda þá fimm ólíkar setraðir (e. haplotypes) sem einnig má kalla afbrigði. Sumar stökkbreytingar eru eldri (og finnast í tveimur eða fleiri gerðum), en aðrar yngri og finnast bara í einni gerð.

Ef veira greinist í einstaklingi sem ekki er vitað hvernig smitaðist, er hægt að raðgreina erfðamengi veirunnar og máta það við þær þúsundir erfðamengja sem nú^[4] eru þekkt. Þannig var hægt að komast að því að hvaðan veirurnar sem bárust til Íslands komu. Smitið barst snemma með fólki sem kom frá Austurríki, en greinilegt var að það kom einnig frá nokkrum öðrum löndum.^[5] Sama hugmynd var nýtt til að meta uppruna veirunnar sem veldur COVID-19. Samanburður á erfðamengi hennar við aðrar þekktar veirur sýna að skyldasta veiran (96% eins DNA-röð) finnst í leðurblökum. Það sannar ekki að veiran hafi borist þaðan. Mögulegt er að kórónuveira með 99,9% erfðasamsvörun sýki aðra tegund dýra.^[6] Leðurblökur eru reyndar víðfrægar fyrir að vera suðupottur veira, sem berast í þær úr mörgum áttum. Samantekt

• Afbrigði finnst innan margra tegunda lífvera.
• Mismunandi er hvað kallað eru afbrigði.
• Veiruafbrigði eru greind út frá breytileika í erfðaefni.
• Veirur fjölga sér kynlaust og stökkbreytingar marka erfðaefni veira.
• Breytileikinn gerir okkur kleift að meta smitleiðir og uppruna faraldra.

Tilvísanir:

1. ^ „Rather than fearing mutation, perhaps it is now time to embrace it.“
2. ^ Yinon M. Bar-On o.fl. (2020).
3. ^ Sú tala mun örugglega hækka með fleiri raðgreindum erfðamengjum. En einnig er líklegt að um ofmat sé að ræða vegna þess að viðmiðunarsýnið er ófullkomið. Einhverjar breytingar hafa fundist hérlendis en ekki verið greindar erlendis vegna þess að forfeður eða skyldar veirur erlendis hafa ekki verið raðgreindar.
4. ^ Þegar þetta er skrifað, 6. apríl 2020.
5. ^ Daniel F. Gudbjartsson, o.fl. (2020).
6. ^ Sjá svar við spurningunni Hvaðan kom COVID-19-veiran? (Sótt 07.04.2020).

Heimildir:

• Nathan D. Grubaugh, Mary E. Petrone og Edward C. Holmes. (2020). We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nature Microbiology 5, 529–530. (Sótt 07.04.2020).
• Daniel F. Gudbjartsson, o.fl. (2020). Early Spread of SARS-Cov-2 in the Icelandic Population. MedRxiv. Athugið að handritið er ekki ritrýnt og getur því innihaldið villur eða rangfærslur. (Sótt 07.04.2020).
• Chantal B.F. Vogels o.fl. (2020). Analytical sensitivity and efficiency comparisons of SARS-COV-2 qRT-PCR assays. MedRxiv. Athugið að handritið er ekki ritrýnt og getur því innihaldið villur eða rangfærslur. (Sótt 07.04.2020).
• Hafa greint 40 séríslenskar stökkbreytingar af kórónaveirunni. Fréttablaðið, 23. mars 2020. (Sótt 07.04.2020).
• Yinon M. Bar-On, Avi Flamholz, Rob Phillips og Ron Milon. (2020). SARS-CoV-2 (COVID-19) by the numbers. eLife, 31. mars. (Sótt 07.04.2020).

Myndir:

• Mynd 1: Why are RNA virus mutation rates so damn high? (Sótt 18.03.2020). Íslenskur texti settur inn af ritstjórn Vísindavefsins.
• Mynd 2: Arnar Pálsson. Birt undir leyfinu CC BY-NC 2.0.

Spurningu Ara er hér svarað að hluta.

Arnar Pálsson. „Hvort er líklegra að veiran sem veldur COVID-19 verði hættulegri eða hættuminni fyrir menn vegna stökkbreytinga?“ Vísindavefurinn, 1. apríl 2020. Sótt 15. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79103.

Breytingar á erfðaefni leiða sjaldan til stökka í gerð eða hæfni lífvera^[1] og flestar stökkbreytingar sem finnst í stofnum eru hlutlausar.^[2] Stökkbreytingar sem skemma gen og draga úr hæfni eru kallaðar neikvæðar en þær sem auka hæfni lífveru á einhvern hátt eru kallaðar jákvæðar. Jákvæð breyting á veiru getur haft neikvæð áhrif fyrir hýsil hennar. Hlutlausar breytingar eru þær sem hafa engin áhrif á hæfni. Vísindamenn telja slíkar breytingar hins vegar mjög gagnlegar því þær nýtast til að rekja sögu stofna, tegunda og veira.

Lituð rafeindasmásjármynd af SARS-CoV-2-veirum.

Ef svo ólíklega vill til að þróunarlega jákvæð breyting verði í erfðaefni SARS-CoV-2 veirunnar sem veldur COVID-19, þá má spyrja hvort hún verði hættulegri við það? Umorða má spurninguna og spyrja: Hversu algengt er að veiran sem veldur COVID-19 stökkbreytist og geti við það orðið meira smitandi eða valdið alvarlegri sjúkdómum? Til þess að svara þessu þarf að skoða og skilja eftirfarandi:

1. byggingu, lífsferil og erfðamengi veirunnar
2. líkurnar á stökkbreytingum RNA-veira
3. hversu líklegt það er að breyting sem er veirunni í hag valdi hættulegri sjúkdómi

Um fyrsta atriðið er það að segja að veirur þurfa á lifandi hýsilfrumum að halda til að eftirmynda erfðaefni sitt og fjölga sér. COVID-19 er með einþátta 29.903 basapara RNA-streng.^[3] Erfðamengi veirunnar skráir fyrir nokkrum fjölprótínum og minni prótínum. Eitt af þessum prótínum er mjög mikilvægt en það er svokallað bindiprótín (e. spike protein^[4]). Það er á ytra byrði veirunnar og tengist viðtökum á yfirborði hýsilfruma, nokkurn veginn eins og lykill gengur að skrá. Veiran nýtir sér þannig tengingu bindiprótína við tiltekna viðtaka til innrásar í hýsilfrumuna. Síðan tekur veiran yfir kerfi frumunnar og fjölfaldar bæði erfðaefni sitt og nauðsynleg prótín og myndar að endingu fjölda nýrra veiruagna. Þær geta svo ýmist sýkt aðrar frumur sama einstaklings (þegar sýkingin magnast inni í manni) eða sloppið út í umhverfið og borist í aðra einstaklinga.

Einföld skýringarmynd af veirunni SARS-CoV-2. Bindiprótínin eru á ytra byrði veirunnar. Þau tengjast viðtökum hýsilfrumunnar og þannig kemst veiran inn í hana.

Um atriði tvö er rétt að hafa í huga að veirur, eins og lífverur almennt, mótast af kröftum þróunar, svo sem stökkbreytingum og náttúrulegu vali. Stökkbreytingar, sem réttara væri að kalla erfðafrávik, eru náttúrulegt fyrirbæri. Stökkbreytitíðni veira er há, sérstaklega miðað við heilkjörnunga og flóknar lífverur.^[5] Vísindamenn um allan heim hafa raðgreint erfðamengi COVID-19-veirunnar úr meira en 1.500 smituðum einstaklingum á innan við tveimur mánuðum. Gögnin eru aðgengileg öðrum vísindamönnum í opnum gagnagrunnum.^[6] Með erfðamengjum og ættartré veira úr smituðum einstaklingum er hægt að telja breytingarnar í hverri veirukynslóð. Í náskyldu kórónuveirunni SARS-CoV-1 er til dæmis tíðni breytinga á hvert basapar í hverri kynslóð 0,8 til 2,4 × 10^-3. Við hvert smit þeirrar veiru urðu að meðaltali 16 breytingar í 30.000 basapara erfðamengi hennar. Gögn sameindalíffræðingsins Peter Thielen við John Hopkins-háskólann í Baltimore og samstarfsmanna hans, sýna að stökkbreytitíðni COVID-19 er ef til vill ívið lægri. Við smit frá kínverskum einstaklingum til bandarískra urðu 4 til 10 breytingar í erfðamengi veirunnar.^[7] Stökkbreytitíðni er mæld sem fjöldi stökkbreytinga á kynslóð og því gefur auga leið að fjöldi smita hefur áhrif. Með auknum fjölda smita eykst hættan á að jákvæð breyting verði í erfðaefni veirunnar. Ef aðeins 1000 manns smitast þýðir það 1000 möguleika fyrir stökkbreytingar með jákvæð áhrif á hæfni veirunnar. Ef milljón manns smitast aukast líkurnar á breytingum sem eru veirunni í hag. Rétt er hins vegar að hafa í huga að líkurnar á slíkum jákvæðum breytingum eru fjarska litlar til að byrja með. Þá er komið að þriðja atriðinu. Ef svo illa vill til að jákvæð breyting verði á veirunni, getum við þá spáð fyrir um áhrif hennar eða hvort hún muni leiða til þess að veiran verði okkur hættulegri? Tvær afleiðingar væru alvarlegastar. Í fyrsta lagi að veiran breytist og valdi alvarlegri sjúkdómi (til dæmis með hærri dánartíðni) og í öðru lagi að hún smitist betur manna á milli. Mjög ólíklegt er að stökkbreyting komi upp sem valdi hvoru tveggja, meira smiti og hættulegri einkennum. Jákvæðar breytingar á erfðaefni veiru geta aukið hæfni í gegnum marga ólíka þætti lífsferils hennar. Til dæmis með því að bæta hæfileika hennar til að bindast frumum, til að sýkja fleiri gerðir fruma, til að framleiða fleiri agnir áður en einkenni koma fram hjá hýsli (auka smitmöguleika), lifa lengur í umhverfinu eða við lægra rakastig, valda tilþrifameiri hnerraköstum (sem auka dreifingu), valda heiftarlegri sýkingu, sleppa undan ónæmiskerfi hýsla og svo mætti lengi telja. Mjög erfitt er að spá fyrir um hvaða afleiðingar breytingar sem þessar (ef þær verða) hjá COVID-19 myndu þýða fyrir menn.

Fá dæmi eru þekkt um að stökkbreytingar eða erfðafrávik í veirum geri þær hættulegri. Stökkbreytingar á erfðaefni veiru sem leiðir til bráðs andláts hýsils veldur til dæmis minni hæfni hennar samanborið við óstökkbreytta veiru.

Fá dæmi eru þekkt um að veira stökkbreytist yfir í verra og svæsnara form. Best skilgreinda dæmið er zíkaveiran. Í henni varð stökkbreyting sem jók sækni veirunnar í taugavefi manna þannig að hún olli meiri skaða. Almennt er það veirum ekki í hag að drepa hýsla sína. Stökkbreyting í veiru sem leiðir til bráðs andláts hýsils veldur minni hæfni hennar samanborið við óstökkbreytta veiru. Ástæðan er einfaldlega sú að við það það dregur úr sýkigetu veirunnar. Því er talið að eftir að veirur aðlagist að endingu hýslum sínum valdi þær mildari sýkingum. Hinar fjórar kórónuveirurnar^[8] sem sýkja menn valda til dæmis allar mildari sjúkdómi en COVID-19 og líklegt verður að teljast að COVID-19 þróist í svipaða átt og þær. Á hinn bóginn verða veirur að viðhalda sýkimætti og tryggja dreifingu sína (með hnerrum, hóstum og nefrennsli), þannig að það er veirum í hag að valda einkennum hjá sjúklingum sem tryggja dreifigetu veiranna. Veiran sem veldur COVID-19 þróast í því umhverfi sem hún býr í. Umhverfi hennar er maðurinn og samfélag okkar árið 2020. Viðbrögð samfélaga við veirunni eru hluti af því umhverfi. Einn vinkill að auki, er sá að ónæmiskerfi okkar er leið til að verjast sýkingum og muna eftir þeim. En sýklar geta einnig þróast sem viðbragð við auknu ónæmi meðal hýsla, eins og þekkt er hjá kórónuveiru sem nefnist OC43 (HCoV-OC43). Hún veldur aðeins venjulegu kvefi. Samantekt

• Stökkbreytingar eru í sjálfu sér ekki hættulegar.
• Stökkbreytingar sem gera veiruna svæsnari eru ólíklegar.
• Því lengur sem faraldurinn geisar því meiri líkur eru á breytingum sem eru veirunni í hag.
• Breyting sem er jákvæð fyrir veiruna leiðir ekki endilega til alvarlegri sjúkdóms.
• Fjórar aðrar kórónuveirur sýkja menn að staðaldri og leiða allar til mildari sjúkdóms.
• Að endingu er búist við að þróun veirunnar sem veldur COVID-19 leiði til mildara forms hennar.

Tilvísanir:

1. ^ Arnar Pálsson. Geta lífverur þróast í stökkum vegna stökkbreytinga? Vísindavefurinn, 5. mars 2020. (Sótt 30.03.2020).
2. ^ Arnar Pálsson. Getur kórónuveiran sem veldur COVID-19 stökkbreyst og orðið hættulegri?Vísindavefurinn, 23. mars 2020. (Sótt 30.03.2020).
3. ^ Arnar Pálsson. Hvaðan kom COVID-19-veiran? Vísindavefurinn, 16. mars 2020. (Sótt 30.03.2020).
4. ^ Önnur íslensk þýðing á orðinu er broddprótín.
5. ^ Arnar Pálsson. Stökkbreytast veirur hraðar en flóknar lífverur? Vísindavefurinn, 23. mars 2020. (Sótt 30.03.2020).
6. ^ GenBank er dæmi um gagnagrunn sem var settur upp til að vísindamenn gætu samnýtt gögn. Hann og aðrir sambærilegir grunnar eru mjög mikilvægir fyrir samþættingu upplýsinga, öllu samfélagi manna til hagsbóta. Hugmyndafræði opinna vísinda hefur verið mjög mikilvæg í baráttunni við COVID-19.
7. ^ Sjá frétt Scientists say the coronavirus is not mutating quickly and might respond to a single vaccine á MSN endursögð úr The Washington Post.
8. ^ Hér er ekki átt við veirurnar SARS-CoV-1 og MERS-CoV sem stukku yfir í menn og ollu afmörkuðum faraldri en var síðan að mestu útrýmt.

Heimildir og myndir:

• Grubaugh, N.D., o.fl. (2020). We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nature Microbiolgy 5, 529–530. (Sótt 30.03.2020).
• Ren, L., o.fl. (2015). Genetic drift of human coronavirus OC43 spike gene during adaptive evolution. Scientific Reports 5, 11451 (Sótt 30.03.2020).
• Yuan, L., o.fl. (2017). A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. Science. 17.11.2017: 358 (6365), 933-936. (Sótt 30.03.2020)
• Kupferschmidt, K. (2020). ‘A completely new culture of doing research.’ Coronavirus outbreak changes how scientists communicate. Science, 26.02.2020. (Sótt 30.03.2020).

Myndir:

• Novel Coronavirus SARS-CoV-2 | This transmission electron mi… | Flickr. (Sótt 31.03.2020).
• 3D medical animation still shot showing coronavirus structure - Scientific Animations. (Sótt 31.03.2020).
• DNA Origami by Alex Bateman @alexbateman1 @sangerinstitute… | Flickr. (Sótt 31.03.2020). Myndin er birt undir leyfinu Creative Commons — Attribution 2.0 Generic — CC BY 2.0.

Arnar Pálsson. „Getur kórónuveiran sem veldur COVID-19 stökkbreyst og orðið hættulegri?“ Vísindavefurinn, 26. mars 2020. Sótt 15. apríl 2020. http://visindavefur.is/svar.php?id=79040.

Í huga almennings eru stökkbreytingar oft tengdar við dramatískar breytingar og ofurkrafta. Persónur og ofurhetjur eins og Prófessor Xavier, Mystiqe/Raven og Caliban úr sögum og kvikmyndum um X-mennin eru allt dæmi um einstaklinga sem öðluðust sérstaka hæfileika vegna stökkbreytinga. Í raunveruleikanum eru stökkbreytingar yfirleitt mun vægari. Orðið stökkbreyting er því í raun misvísandi þar sem það gefur til kynna að róttækar breytingar verði á eiginleikum lífvera. Staðreyndin er sú að aðeins örlítill minnihluti breytinga á erfðaefni veldur stökkum í útliti, háttum eða hæfni lífvera.^[1] Orðið erfðafrávik væri því mun betra nafn yfir þær breytingar sem verða á erfðaefni lífvera.

Margir ímynda sér að stökkbreytingar feli í sér róttækar breytingar á eiginleikum lífvera, eins og á við um í kvikmyndum um X-mennin. Flestar stökkbreytingar sem ná einhverri tíðni í stofni (meira en 0,1%) eru hlutlausar og hafa hvorki jákvæð né neikvæð áhrif á hæfni einstakling sem ber hana.

Tíðni stökkbreytinga er mismunandi eftir lífverum. Í hverri kynfrumu manna eru um 20 til 70 nýjar stökkbreytingar. Veirur stökkbreytast mun hraðar.^[2] Meira máli skiptir að stökkbreytingar geta haft missterk áhrif á lífverur og hæfni þeirra. Þeim má skipta í þrjár gerðir með tilliti til áhrifa á hæfni, það er jákvæðar, neikvæðar eða hlutlausar. Hæfni er hér þróunarfræðilegt hugtak sem segir til um hlutfallslega getu einstaklinga í lífsbaráttunni, til dæmis til að fjölga sér, lifa af við erfiðar aðstæður eða sleppa frá afræningjum.^[3] Aðeins örlítill minnihluti stökkbreytinga er jákvæður og eykur hæfni einstaklinga sem bera þær. Þessar stökkbreytingar geta aukið hæfni með því til dæmis að gera einstaklingum kleift að fjölga sér hraðar eða lifa lengur. Jákvætt náttúrulegt val mun leiða til þess að einstaklingum með slíkar jákvæðar stökkbreytingar fjölgar í tíðni á kostnað annara gerða. Að endingu getur jákvæða stökkbreytingin orðið allsráðandi, það er að segja allir einstaklingar í stofninum bera hana. Þannig þróast lífverur og verða betur aðlagaðar. Mun stærra hlutfall nýrra stökkbreytinga hefur neikvæð áhrif á hæfni, til dæmis með því að raska mikilvægum genum. Þessar breytingar ná aldrei mikilli tíðni í stofni vegna þess að þær draga til dæmis úr lífslíkum eða frjósemi einstaklinga og hreinsandi náttúrulegt val fjarlægir þær. Þriðja gerð stökkbreytinga eru hinar hlutlausu. Það þýðir að ný stökkbreyting hefur hvorki neikvæð né jákvæð áhrif á hæfni einstaklings sem ber hana. Flestar stökkbreytingar sem ná einhverri tíðni í stofni (meira en 0,1%) eru af þessari gerð. Slíkar breytingar geta náð umtalsverðri tíðni í stofni, og hluti þeirra nær 100% tíðni sem þýðir að allir einstaklingar eru arfhreinir um frávikið. Þessar breytingar eru kjarninn í sameindaklukkunni (e. molecular clock) sem er notuð til að meta hraða þróunar lífvera. Sameindaklukkuna má líka nota til að meta hraða þróunar veira eins og lífupplýsingafræðingurinn Trevor Bedford og samstarfsmenn hafa gert í rannsóknum á smitferli og þróun vesturnílarveirunnar, inflúensu og nú SARS-CoV-2 sem veldur sjúkdómnum COVID-19.

Samantekt:

• Stökkbreytingar geta haft jákvæð, neikvæð eða engin áhrif á þróunarfræðilega hæfni einstaklinga.
• Það er frekar ólíklegt að stökkbreytingar leiði til þess að SARS-CoV-2-veiran verði hættulegri.
• Ekki er ástæða til að hræðast stökkbreytingar í veirunni sérstaklega því flest erfðafrávik eru hlutlaus.
• Nota má breytileika í erfðasamsetningu sýkla til að rekja smitleiðir í tíma og rúmi.

Tilvísanir:

1. ^ Arnar Pálsson. Geta lífverur þróast í stökkum vegna stökkbreytinga? Vísindavefurinn, 5. mars 2020. (Sótt 25.03.2020).
2. ^ Meðal annars vegna þess að samband er milli stærð erfðamengis og stökkbreytitíðni – sjá Stökkbreytast veirur hraðar en flóknar lífverur?
3. ^ Einar Árnason. Hvernig urðu litlu frumurnar í sjónum að mönnum og dýrum? Vísindavefurinn, 10. febrúar 2000. (Sótt 25.03.2020).

Heimildir:

• Grubaugh ND, Petrone ME og Holmes EC (2020) We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nature Microbiology, 5, bls. 529–530, 18. febrúar. (Sótt 25.03.2020).
• Hadfield J, Brito AF, Swetnam DM, Vogels CBF, Tokarz RE, Andersen KG, o.fl. (2019) Twenty years of West Nile virus spread and evolution in the Americas visualized by Nextstrain. PLoS Pathog 15(10). (Sótt 25.03.2020).
• Arnar Pálsson. Geta lífverur þróast í stökkum vegna stökkbreytinga? Vísindavefurinn, 5. mars 2020. (Sótt 25.03.2020).
• Guðmundur Eggertsson. Af hverju verða stökkbreytingar? Vísindavefurinn, 13. ágsút 2003. (Sótt 25.03.2020).
• Einar Árnason. Hvernig urðu litlu frumurnar í sjónum að mönnum og dýrum? Vísindavefurinn, 10. febrúar 2000. (Sótt 25.03.2020)

Myndir:

• X-Men chronological movie order: Watch the films in order. (Sótt 26.03.2020).
• Hadfield J, Brito AF, Swetnam DM, Vogels CBF, Tokarz RE, Andersen KG, o.fl. (2019) Twenty years of West Nile virus spread and evolution in the Americas visualized by Nextstrain. PLoS Pathog 15(10). (Sótt 25.03.2020).

Erfðamengi veira er lítið, það getur verið frá rúmlega þúsund bösum upp í um milljón basa. Til samanburðar eru um 6,5 milljarðar basa í hverri frumu manna. Stökkbreytihraði erfðaefnis er í öfugu hlutfalli við stærð erfðamengja, þannig að minni erfðamengi stökkbreytast örar. Fjallað er meira um þetta í svari við spurningunni Stökkbreytast veirur hraðar en flóknar lífverur? Árið 2020 hafa margir eðlilegar áhyggjur af kórónuveirunni sem veldur sjúkdómnum COVID-19 sem orðinn er að heimsfaraldri. Kórónuveirur eru með RNA-erfðaefni, á formi einsþátta RNA-sameindar, ólíkt DNA sem er tvíþátta kjarnsýra. Einsþátta kjarnsýrur eru mun berskjaldaðri fyrir ytri áhrifum og stökkbreytast þess vegna hraðar. Stökkbreytingar á veirum geta breytt eiginleikum þeirra, til að mynda ytri byggingu, fjölgunargetu og stöðugleika. Breytingar á ytri byggingu geta til dæmis gert veiru kleift að sleppa undan vöktun ónæmiskerfa fjölfruma dýra.

Lituð rafeindasmásjármynd af SARS-CoV-2-veirum sem valda sjúkdómnum COVID-19. Kórónuveirur eru með RNA-erfðaefni sem er einsþátta ólíkt DNA sem er tvíþátta.

Því er eðlilegt að velta fyrir sér hver stökkbreytihraði veirunnar SARS-CoV-2 sem veldur COVID-19 sé, og hvort hann sé hærri en hjá öðrum RNA-veirum? Ef þessi veira stökkbreytist hraðar en aðrar RNA-veirur sem við þekkjum, ættum við þá að hafa meiri áhyggjur? Vísindamenn eru enn að að meta stökkbreytihraðann hjá SARS-CoV-2, en rannsókn Zhao og félaga frá árinu 2004 á hinni náskyldu veiru SARS-CoV-1, greindi hraða hennar sem 0,8 til 2,4 × 10^-3. Samanburður við aðrar RNA-veirur sýnir að ólíklegt er að kórónuveirur, þeirra á meðal SARS-CoV-2, hafi hærri stökkbreytihraða en aðrar RNA-veirur. Það er því ekki ástæða til að óttast SARS-CoV-2-veiruna vegna þess að hún stökkbreytist hraðar en aðrar veirur. Hér fyrir neðan er tafla sem sýnir stökkbreytihraða í fjórum gerðum af RNA-veirum. Taflan er þýdd og aðlöguð frá Zhao og félögum 2004. Í þeirri grein er einnig að finna vísanir í frumheimildir sem meta stökkbreytihraðann.

Samantekt:

• RNA er með hærri stökkbreytitíðni en DNA
• Kórónuveirur hafa einsþátta RNA erfðaefni.
• Stökkbreytitíðni kórónuveira er svipuð og annara RNA-veira

Heimildir:

• Duffy S. (2018) Why are RNA virus mutation rates so damn high? PLoS Biology 16(8): e3000003. doi: 10.1371/journal.pbio.300000. (Sótt 18.03.2020).
• Xue Y, Wang Q, Long Q, Ng BL, Swerdlow H, Burton J, Skuce C, Taylor R, Abdellah Z, Zhao Y; Asan, MacArthur DG, Quail MA, Carter NP, Yang H, Tyler-Smith C. (2009) Human Y Chromosome Base-Substitution Mutation Rate Measured by Direct Sequencing in a Deep-Rooting Pedigree - ScienceDirect. Current Biology. 19(17):1453-7. doi: 10.1016/j.cub.2009.07.032. (Sótt 18.03.2020).
• Schrider DR, Houle D, Lynch M, Hahn MW. (2013) Rates and Genomic Consequences of Spontaneous Mutational Events in Drosophila melanogaster. Genetics. 194(4):937-54. doi: 10.1534/genetics.113.151670. (Sótt 18.03.2020).
• Zhao Z, Li H, Wu X, Zhong Y, Zhang K, Zhang YP, Boerwinkle E, Fu YX. (2004) Moderate mutation rate in the SARS coronavirus genome and its implications. BMC Evolutionary Biology. 28;4:21.

Mynd:

• File:SARS-CoV-2 49534865371.jpg - Wikipedia. (Sótt 19.03.2020).

Langri spurningu Davíðs S. er hér svarað að hluta.