Hver var Thomas Morgan og hvert var hans framlag til erfðafræðinnar?

Arnar Pálsson. „Hver var Thomas Morgan og hvert var hans framlag til erfðafræðinnar?“. Vísindavefurinn 6.5.2011. http://visindavefur.is/?id=59655.

Thomas Hunt Morgan fæddist 25. september 1866, í Lexington, Kentucky, í Bandaríkjunum en lést 4. desember 1945. Bakgrunnur Morgans var í þroskunarfræði en hans merkilegustu uppgötvanir voru á sviði erfðafræði. Hann lauk doktorsprófi (1899) frá John Hopkins-háskóla í Baltimore, þar sem hann rannsakaði þroskun sæköngulóa. Hann fékk stöðu dósents í líffræði við Bryn Mawr College for Women árið 1891 og starfaði þar í 13 ár, en tók þá við stöðu prófessors í tilraunadýrafræði (e. Experimental Zoology) við Columbia-háskóla í New York. Árið 1928 tók hann við stöðu prófessors í líffræði og sem forstöðumaður G. Kerckhoff-tilraunastofunnar við California Institute of Technology (Caltech) í Pasadena. Árið 1933 fékk hann Nóbelsverðlaun í læknisfræði fyrir uppgötvanir sínar á mikilvægi litninga fyrir erfðir. Hann starfaði við Caltech til dauðadags. Morgan fékk áhuga á erfðafræði upp úr aldamótunum 1900, þegar lögmál Mendels voru enduruppgötvuð af Hugo de Vries (1848–1935) og Carl Correns (1864–1933).* Hann vann fyrst með mýs og rottur en vegna þess að erfðafræði þarfnast tilrauna sem spanna margar kynslóðir, sneri hann sér um 1907 að ávaxtaflugunni (Drosophila melanogaster), sem William E. Castle (1867–1962) hafði prufukeyrt árið 1901. Ávaxtaflugur mynda fullvaxta afkvæmi á tæpum tveim vikum við herbergishita, en engu að síður þurfti Morgan að bíða eftir niðurstöðum. Hugmynd hans var að fjölga flugum, æxla þeim saman og leita að frávikum. Mendel vann með ertur og hafði fundið litaafbrigði, hrukkaðar og sléttar baunir, dvergvaxin afbrigði og svo framvegis, en Morgan fann ekkert áþekkt. Hann játaði við gest á tilraunstofunni að hann væri við það að gefast upp, „Tveggja ára vinna er farinn í súginn, ég hef æxlað flugum allan þennan tíma og hef ekkert upp úr krafsinu“.** En snemma árs 1910 uppskar hann laun erfiðis síns. Í einni flöskunni fann hann hvíteygða karlflugu. Venjulegar ávaxtaflugur eru rauðeygðar eins og sjá má á myndinni hér að neðan. Hann gerði eins og Mendel, æxlaði saman einstaklingum og fylgdi eftir öllum afkvæmum. Hvíteygða karlflugan eignaðist bara rauðeygð afkvæmi. Það sýnir að rauða samsæta gensins er ríkjandi yfir þeirri hvítu. Því næst æxlaði hann saman afkomendunum, bræðrum við systur, og þá birtust hvíteygðar flugur aftur. Honum til mikillar undrunar voru hvíteygðu flugurnar allar karlkyns. Hann hafði fundið erfðaþátt sem var bundinn við kyn.

Ávaxtafluga (Drosophila melanogaster).
Spendýr og ávaxtaflugur eru eins að því leyti að kvendýrin eru XX og karldýrin XY (sjá svar Guðmundar Eggertssonar við spurningunni Hvað getið þið sagt mér um kynlitninga?). Hvít- og rauðeygðar karlflugur komu fram í jöfnum hlutföllum, sem studdi þá túlkun að um X-tengt gen væri að ræða (sjá skýringarmynd).

Erfðir hvíta gensins.Morgan framkvæmdi fleiri æxlanir, skoðaði litninga undir smásjá og setti niðurstöður sínar fram í greininni "Sex Limited Inheritance in Drosophila" í Science í júlí 1910. Í greininni og annarri sem fylgdi ári síðar sýndi hann fram á að

1. gen eru á litningum,
2. hvert gen er takmarkað við einn litning,
3. augnlitsgenið white er á X-litningnum en finnst ekki á Y-litningnum,
4. villigerðar (wild-type) útgáfan (sem myndar rauð augu) - kallað allel eða samsæta - er ríkjandi yfir stökkbreytingunni (með hvít augu).

Hann kallaði genið white, eftir einkenni stökkbreytingarinnar, ekki eftir afurð gensins eða starfsemi. Slíkar nafngiftir urðu að hefð innan samfélags erfðafræðinga, yellow-flugur eru ljósar á lit, á meðan ebony eru dökkar, flugur með stökkbreytingu í wingless-geninu vantar vængi og breyting í hedgehog gerir lirfuna líkasta broddgelti. Morgan hafði góða nemendur sér til halds og trausts: Alfred Sturtevant (1891–1970), þá á þriðja ári í grunnnámi, bjó til fyrsta genakortið, Calvin Bridges (1889–1938) átti eftir að búa til fyrsta raunkortið af litningi og Hermann Muller (1890–1967) fékk sjálfur Nóbelsverðlaunin fyrir að sýna að röntgengeislar valda stökkbreytingum. Þessir fjórir, ásamt öðrum meðlimum í fluguherberginu í Columbia og fluguerfðafræðingar settu einnig ný viðmið í vísindalegum vinnubrögðum. Hugsun nítjándu aldar var sú að hver vísindamaður ynni einn að ákveðnu verkefni, en í fluguherberginu skiptust menn á hugmyndum, flugustofnum og aðferðum án þess að blikka auga. Upp spratt sú hugsjón að efniviður vísindastarfs, en ekki bara niðurstöðurnar, ætti að vera öllum aðgengilegur. Þessi heimspeki mótaði samfélag erfðafræðinga sem unnu með ávaxtaflugur og sjá má merki um hana í nútíma líffræði og læknavísindum. Bandaríska heilbrigðistofnunin krefst þess til að mynda að allur efniviður, stökkbreyttar mýs, DNA-raðir, klónuð gen og svo framvegis standi vísindasamfélaginu til boða. Þessi hugsun sést best á flybase.org, vefsíðu sem helguð er ávaxtaflugunni. Flybase er samhæfður gagngrunnur sem spannar þekkingu á erfðum, sameindalíffræði, þroskun og atferli flugunnar. Þar má finna upplýsingar um hvert hinna um það bil 13.000 gena ávaxtaflugunnar (maðurinn er með um það bil 21.000 gen), með því að slá inn nafn gens, til dæmis yellow eða skuld. Þar má einnig panta stofna með white-stökkbreytingunni, sem Thomas H. Morgan fann. Lítið mál er að halda lífi í flugustofni heima við, með banönum, maísmjöli og örlitlu geri í flösku. Heimildir og myndir:

• Eric R. Kandel. Thomas Hunt Morgan at Columbia University - Genes, Chromosomes, and the Origins of Modern Biology á Columbia University.
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1933 - Thomas H. Morgan á Nobelprize.org.
• Robert E. Kohler. 1994. Lords of the Fly: Drosophila Genetics and the Experimental Life University of Chicago Press.
• Ræktun ávaxtaflugna á Homegrown Scientists
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1946 - Hermann J. Muller á Nobelprize.org.
• Um A. H. Sturtevant á Electronic Scholary Publishing
• Mynd af Morgan: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1933 - Thomas H. Morgan á Nobelprize.org.
• Drosophila melanogaster á Wikimedia Commons.
• Mynd af erfðum hvíta gensins: Sexlinked inheritance white á Wikimedia Commons.

* Eftir Einari Árnasyni, Arfleifð Darwins 2010: „Erich von Tschermak (1871–1962) er stundum einnig sagður hafa enduruppgötvað lögmál Mendels. Curt Stern (1902–1981) og Eva R. Sherwood álíta það oftúlkun í bók sinni The Origin of Genetics: A Mendel Source Book (1966), Tschermak hafi vissulega fundið greinar Mendels en hann hafi ekki gert tilraunir sem sýni að hann hafi sjálfur uppgötvað lögmálið.“
** "Two years work wasted," he lamented to one visitor to his laboratory. "I have been breeding those flies for all that time and I've got nothing out of it."(Harrison, R.G., "Embryology and Its Relations".)

Sorry this part has not been translated

Arnar Pálsson. „Hvað felst í því að skrá erfðamengi mannsins og hvað hefur það í för með sér?“. Vísindavefurinn 18.8.2014. http://visindavefur.is/?id=67876. (Skoðað 19.8.2014).

Þessari spurningu um skráningu erfðamengis mannsins var svarað af Guðmundi Eggertssyni á fyrsta starfsári Vísindavefsins, árið 2000. Síðan þá hefur ýmislegt gerst á sviði erfðavísindanna og því full ástæða til að svara spurningunni á nýjan leik. Eldra svarið stendur þó enn fyrir sínu, sjá: Hvað felst í því að skrá erfðamengi mannsins og hvað hefur það í för með sér?

Erfðaefnið í öllum lífverum á jörðinni er DNA-kjarnsýra. DNA er gormlaga og ber í sér upplýsingar um byggingu og starfsemi lífvera, hin svokölluðu gen. Kjarnsýran er tveir þræðir sem tvinnast saman og parast með ákveðnum einingum sem kallast kirni eða basar. Kirnin parast samkvæmt efnafræðilegum eiginleikum þannig að A parast við T, og C parast við G. Árið 1970 var kunngjörð aðferð sem gerði kleift að greina röð basa í bútum erfðaefnis. Margar lífefnafræðilegar aðferðir voru prófaðar í upphafi og enn eru nýjar aðferðir í þróun. Saman eru þessar aðferðir kallaðar DNA-raðgreiningar, og þær nýtast til að lesa röð basanna sem mynda genin og aðra hluti erfðamengisins. Fyrsta raðgreiningin á heilu erfðamengi var á veirunni MS2 árið 1976 og fyrsta bakterían, Haemophilus influenzae, var raðgreind 1995.

Samfara tækniframförum kom upp sú hugmynd að skrá eða raðgreina erfðamengi mannsins. Það var mikil áskorun því erfðamengi Homo sapiens er mörgum sinnum stærra en erfðamengi veira og bakería. MS2-veiran hefur um 3.000 kirnapör en eitt sett af litningum okkar (23 alls) samanstendur af um það bil 3.200.000.000 kirnapörum. Ef litningar mannsins væru skrifaðir út í sömu leturstærð og nöfn í símaskrá, þyrfti um 200 símaskrár til að rita út eitt erfðamengi (miðað við 1000 bls. skrár). Raðgreining erfðamengis mannsins var risavaxið verkefni, sem þarfnaðist mikils skipulags og fjármagns. Bandarísk yfirvöld, með liðsinni Kanadamanna og Breta hönnuðu þrepaskipt verkefni sem átti að taka rúm 10 ár. Einkaaðilar, undir forystu Craig Venter, völdu aðra nálgun og fóru í kapp við hið opinbera. Markmið Venter var að sækja um einkaleyfi á genum. Sú hugmynd var felld því náttúrulegar erfðaupplýsingar lífvera eru ekki uppfinning. Engu að síður varð mikið kapphlaup um að ljúka raðgreiningu erfðamengisins. Kapphlaupinu lauk með jafntefli og sumarið 2000 var fyrsta útgáfa af erfðamengi mannsins kynnt á blaðamannafundi á túni þáverandi Bandaríkjaforseta, Bills Clintons. Vísindagreinar um erfðamengið birtust síðan í febrúar 2001. Með því að skrá erfðamengi mannsins var röð basanna í genum og á litningum ákvörðuð. Einnig var hægt að skilja röð gena, byggingu og staðsetningu þeirra á litningum. Til dæmis byrjar genið Evx á atggagagccgaaaggacatggttatgtttctgga, og það liggur við hliðina á RNA-geninu HOTTIP. Raðgreiningin afhjúpaði líka aðra hluti erfðamengja og litninga, eins og þráðhöft, stökkla, stjórnsvæði og endurtekningar. En tæknin og raðgreiningar eru ófullkomnar. Sum svæði í erfðamengi dýra og plantna hafa það margar endurtekningar og stökkla að ekki hefur tekist að raðgreina þau. Erfðamengi okkar er þekkt að stærstu leyti en nokkur hundruð slík göt eru enn ófyllt. En maðurinn á ekki bara eitt erfðamengi. Við eigum hvert tvö eintök af okkar eigin erfðamengi (eitt frá pabba og eitt frá mömmu) og þau eru ekki eins. Því á mannkynið rúmlega 14 milljarða erfðamengja (tvö í hverjum einstaklingi). Ástæðan er sú að í erfðaefninu eru frávik, breytingar á stökum kirnum eða jafnvel heilum genum eða litningahlutum. Þessi frávik kallast stökkbreytingar og þau má til dæmis finna með því að bera saman erfðamengi. Í ljós kemur að að minnsta kosti 15.000.000 staðir í erfðamengi mannsins eru breytilegir. Þar af leiðir að allir eru erfðafræðilega einstakir. Breytileiki á milli einstaklinga var ein af kveikjunum að raðgreiningu erfðamengis mannsins. Hugmyndin var að auðveldara væri að kortleggja gen sem tengjast sjúkdómum, ef við vissum byggingu erfðamengisins. Kortlagning gena byggist á að kanna hvaða stökkbreytingar sýna fylgni við sjúkdóm eða einkenni, til dæmis þegar bornir eru saman 1000 astmasjúklingar og 1000 heilbrigðir (sjá mynd).

Þegar búið er að staðfesta að stökkbreyting tengist sjúkdómi þá opnast möguleiki á dýpri skilningi á sjúkdómnum og um leið meðferð eða lækningu. En í mörgum tilfellum er björninn ekki unninn þegar stökkbreyting finnst. Guðmundur Eggertsson sagði árið 2000:

Þess er ekki að vænta að raðgreining genamengisins valdi byltingu í mannerfðafræðirannsóknum. Frekar má líta á hana sem fyrsta áfangann til fulls skilnings á erfðaefni mannsins og starfsemi þess. Næsti áfangi verður skilgreining á gerð og hlutverki allra þeirra prótína sem ákvörðuð eru af erfðaefninu.

Orð Guðmundar eiga enn við. Jafnvel þótt að við finnum erfðaþátt sem tengist sjúkdómi, þá er mikil vinna fyrir höndum að skilja hvernig hann hefur áhrif á sjúkdóminn. Þetta vandamál er því flóknara þar sem flestar stökkbreytingar eru meinlausar. Þær hafa engin áhrif á svipfarið, útlit eða eiginleika fólks. Á þeim rúmleg 13 árum sem liðin eru frá raðgreiningu erfðamengis mannsins hafa tugþúsundir erfðamengja verið raðgreind. Flest mengin eru úr bakteríum, en einnig hafa erfðamengi tilraunalífvera eins og ávaxtaflugna, gersveppa og vorskriðnablóms verið skráð. Einnig hafa erfðamengi rúmlega 10.000 manns verið raðgreind og afhjúpuð. Gögn um tilraunalífverur eru aðgengileg í opnum gagnagrunnum, en vegna persónuverndar eru næstum öll erfðamengi manna í lokaðri gagnavörslu. Erfðamengjaöldin færði okkur erfðamengi mannsins, innsýn í sjúkdóma og líffræði okkar en einnig gríðarlega þekkingu á fjölbreytileika dýra, plantna og örvera. Samantekt:

• DNA raðgreining er aðferð til að greina röð basa í DNA.
• Raðgreining erfðamengja afhjúpar röð gena, byggingu þeirra og þróunarlegan skyldleika.
• Raðgreining erfðamengis mannsins auðveldar leitina að erfðaþáttum sem tengjast sjúkdómum.

Ítarefni:

• Fyrsta veiran raðgreind: Fiers W, Contreras R, Duerinck F et al. (1976). Complete nucleotide sequence of bacteriophage MS2 RNA: primary and secondary structure of the replicase gene. Nature, 260 (5551): 500–7.
• Fyrsta baktería raðgreind: Fleischmann RD, Adams MD, White O, Clayton RA, Kirkness EF, Kerlavage AR, Bult CJ, Tomb JF, Dougherty BA, Merrick JM, o.fl. (1995). Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd. Science, 28; 269 (5223): 496-512.
• Guðmundur Eggertsson. Hvað felst í því að skrá erfðamengi mannsins og hvað hefur það í för með sér? Vísindavefurinn 21.9.2000.
• Eric S. Lander o.fl. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860-921 .
• J. Craig Venter ofl. (2001). The Sequence of the Human Genome. Science, 291; 5507, 1304-1351.
• All About The Human Genome Project (HGP) - National Human Genome Research Institute (NHGRI).
• 7 Takeaways From Supreme Court's Gene Patent Decision - National Geographic.

Myndir:

• Fyrri mynd: DNA sequence.svg - Wikimedia Commons. (Sótt 7. 8. 2014).
• Seinni mynd: Arnar Pálsson.

Skýring: Pistlinn þessi er aukinn og bætt útgáfa lesendabréfs sem birtist  í Fréttatímanum 24. febrúar 2012, undir titlinum "Betra að vera hraustur en sætur".

Í helgarpistlinum "stökkbreyting írskra gena" veltir Jónas Haraldsson (17. feb. 2012, bls. 32) fyrir sér spurningum um uppruna íslendinga og mun á fegurð íra og íslendinga. Hann ber sérstaklega saman fegurð íslenskra kvenna og meintan ófrýnileik írskra karlmanna. Því næst tíundar Jónas uppl ýsingar um erfðafræðilegan uppruna íslendinga, sem honum finnst stangast á við dreifingu fegurðar í þessum hluta Evrópu. Jónas segir:

Erfðarannsóknir hafa sýnt að 4 af hverjum 5 íslenskum körlum er með Y litning ættaðan frá Noregi. Á sama hátt sýna rannsóknir að u.þ.b. 2 af hverjum 3 hvatberalitningum eru ættaðir frá Bretlandseyjum. Hvatberalitningar erfast eingöngu frá móður og Y litningar eingöngu frá feðrum til sona. En það sem vantar í umfjöllun Jónasar er afgangurinn af erfðaefninu, hinir 23 litningarnir sem bera í sér 98% DNA frumna okkar.

Af hverju skiptir þetta máli? Jú, þessi 98% erfðamengisins, öll hin genin og litningarnir erfast óháð kyni. Það þýðir að erfðasamsetningin stokkast upp í hverri kynslóð. Þannig að þessar írsku ófrynjur sem Jónas lætur sig dreyma um, voru fljótar að umbreytast þegar írsku og norsku genin stokkast saman á þeim fjörtíu kynslóðum sem liðnar eru frá landnámi. Þetta sést best ef við skoðum bókhaldið í smáatriðum. Hvatberalitningurinn, sem erfist bara frá mæðrum, er u.þ.b. 16,570 basar. Y-litningurinn er u.þ.b. 50 milljón basar, en erfðamengi okkar í heild er u.þ.b. 3200 milljón basar.

Að endingu vill ég samt árétta, fyrir mitt leyti a.m.k., að margar írskar konur eru forkunnafallegar og rautt hár íslenskra kvenna mikil prýði. Einnig er ágætt að rifja upp að makaval gengur ekki eingöngu út frá snoppufegurð eða gullnum hlutföllum. Eins valdi stórabóla sér ekki skotmörk með hliðsjón af útliti. Stundum er betra að vera hraustur en sætur.