Arnar Pálsson. „Hvað felst í því að skrá erfðamengi mannsins og hvað hefur það í för með sér?“. Vísindavefurinn 18.8.2014. http://visindavefur.is/?id=67876. (Skoðað 19.8.2014).

Þessari spurningu um skráningu erfðamengis mannsins var svarað af Guðmundi Eggertssyni á fyrsta starfsári Vísindavefsins, árið 2000. Síðan þá hefur ýmislegt gerst á sviði erfðavísindanna og því full ástæða til að svara spurningunni á nýjan leik. Eldra svarið stendur þó enn fyrir sínu, sjá: Hvað felst í því að skrá erfðamengi mannsins og hvað hefur það í för með sér?

Erfðaefnið í öllum lífverum á jörðinni er DNA-kjarnsýra. DNA er gormlaga og ber í sér upplýsingar um byggingu og starfsemi lífvera, hin svokölluðu gen. Kjarnsýran er tveir þræðir sem tvinnast saman og parast með ákveðnum einingum sem kallast kirni eða basar. Kirnin parast samkvæmt efnafræðilegum eiginleikum þannig að A parast við T, og C parast við G. Árið 1970 var kunngjörð aðferð sem gerði kleift að greina röð basa í bútum erfðaefnis. Margar lífefnafræðilegar aðferðir voru prófaðar í upphafi og enn eru nýjar aðferðir í þróun. Saman eru þessar aðferðir kallaðar DNA-raðgreiningar, og þær nýtast til að lesa röð basanna sem mynda genin og aðra hluti erfðamengisins. Fyrsta raðgreiningin á heilu erfðamengi var á veirunni MS2 árið 1976 og fyrsta bakterían, Haemophilus influenzae, var raðgreind 1995.

Samfara tækniframförum kom upp sú hugmynd að skrá eða raðgreina erfðamengi mannsins. Það var mikil áskorun því erfðamengi Homo sapiens er mörgum sinnum stærra en erfðamengi veira og bakería. MS2-veiran hefur um 3.000 kirnapör en eitt sett af litningum okkar (23 alls) samanstendur af um það bil 3.200.000.000 kirnapörum. Ef litningar mannsins væru skrifaðir út í sömu leturstærð og nöfn í símaskrá, þyrfti um 200 símaskrár til að rita út eitt erfðamengi (miðað við 1000 bls. skrár). Raðgreining erfðamengis mannsins var risavaxið verkefni, sem þarfnaðist mikils skipulags og fjármagns. Bandarísk yfirvöld, með liðsinni Kanadamanna og Breta hönnuðu þrepaskipt verkefni sem átti að taka rúm 10 ár. Einkaaðilar, undir forystu Craig Venter, völdu aðra nálgun og fóru í kapp við hið opinbera. Markmið Venter var að sækja um einkaleyfi á genum. Sú hugmynd var felld því náttúrulegar erfðaupplýsingar lífvera eru ekki uppfinning. Engu að síður varð mikið kapphlaup um að ljúka raðgreiningu erfðamengisins. Kapphlaupinu lauk með jafntefli og sumarið 2000 var fyrsta útgáfa af erfðamengi mannsins kynnt á blaðamannafundi á túni þáverandi Bandaríkjaforseta, Bills Clintons. Vísindagreinar um erfðamengið birtust síðan í febrúar 2001. Með því að skrá erfðamengi mannsins var röð basanna í genum og á litningum ákvörðuð. Einnig var hægt að skilja röð gena, byggingu og staðsetningu þeirra á litningum. Til dæmis byrjar genið Evx á atggagagccgaaaggacatggttatgtttctgga, og það liggur við hliðina á RNA-geninu HOTTIP. Raðgreiningin afhjúpaði líka aðra hluti erfðamengja og litninga, eins og þráðhöft, stökkla, stjórnsvæði og endurtekningar. En tæknin og raðgreiningar eru ófullkomnar. Sum svæði í erfðamengi dýra og plantna hafa það margar endurtekningar og stökkla að ekki hefur tekist að raðgreina þau. Erfðamengi okkar er þekkt að stærstu leyti en nokkur hundruð slík göt eru enn ófyllt. En maðurinn á ekki bara eitt erfðamengi. Við eigum hvert tvö eintök af okkar eigin erfðamengi (eitt frá pabba og eitt frá mömmu) og þau eru ekki eins. Því á mannkynið rúmlega 14 milljarða erfðamengja (tvö í hverjum einstaklingi). Ástæðan er sú að í erfðaefninu eru frávik, breytingar á stökum kirnum eða jafnvel heilum genum eða litningahlutum. Þessi frávik kallast stökkbreytingar og þau má til dæmis finna með því að bera saman erfðamengi. Í ljós kemur að að minnsta kosti 15.000.000 staðir í erfðamengi mannsins eru breytilegir. Þar af leiðir að allir eru erfðafræðilega einstakir. Breytileiki á milli einstaklinga var ein af kveikjunum að raðgreiningu erfðamengis mannsins. Hugmyndin var að auðveldara væri að kortleggja gen sem tengjast sjúkdómum, ef við vissum byggingu erfðamengisins. Kortlagning gena byggist á að kanna hvaða stökkbreytingar sýna fylgni við sjúkdóm eða einkenni, til dæmis þegar bornir eru saman 1000 astmasjúklingar og 1000 heilbrigðir (sjá mynd).

Þegar búið er að staðfesta að stökkbreyting tengist sjúkdómi þá opnast möguleiki á dýpri skilningi á sjúkdómnum og um leið meðferð eða lækningu. En í mörgum tilfellum er björninn ekki unninn þegar stökkbreyting finnst. Guðmundur Eggertsson sagði árið 2000:

Þess er ekki að vænta að raðgreining genamengisins valdi byltingu í mannerfðafræðirannsóknum. Frekar má líta á hana sem fyrsta áfangann til fulls skilnings á erfðaefni mannsins og starfsemi þess. Næsti áfangi verður skilgreining á gerð og hlutverki allra þeirra prótína sem ákvörðuð eru af erfðaefninu.

Orð Guðmundar eiga enn við. Jafnvel þótt að við finnum erfðaþátt sem tengist sjúkdómi, þá er mikil vinna fyrir höndum að skilja hvernig hann hefur áhrif á sjúkdóminn. Þetta vandamál er því flóknara þar sem flestar stökkbreytingar eru meinlausar. Þær hafa engin áhrif á svipfarið, útlit eða eiginleika fólks. Á þeim rúmleg 13 árum sem liðin eru frá raðgreiningu erfðamengis mannsins hafa tugþúsundir erfðamengja verið raðgreind. Flest mengin eru úr bakteríum, en einnig hafa erfðamengi tilraunalífvera eins og ávaxtaflugna, gersveppa og vorskriðnablóms verið skráð. Einnig hafa erfðamengi rúmlega 10.000 manns verið raðgreind og afhjúpuð. Gögn um tilraunalífverur eru aðgengileg í opnum gagnagrunnum, en vegna persónuverndar eru næstum öll erfðamengi manna í lokaðri gagnavörslu. Erfðamengjaöldin færði okkur erfðamengi mannsins, innsýn í sjúkdóma og líffræði okkar en einnig gríðarlega þekkingu á fjölbreytileika dýra, plantna og örvera. Samantekt:

• DNA raðgreining er aðferð til að greina röð basa í DNA.
• Raðgreining erfðamengja afhjúpar röð gena, byggingu þeirra og þróunarlegan skyldleika.
• Raðgreining erfðamengis mannsins auðveldar leitina að erfðaþáttum sem tengjast sjúkdómum.

Ítarefni:

• Fyrsta veiran raðgreind: Fiers W, Contreras R, Duerinck F et al. (1976). Complete nucleotide sequence of bacteriophage MS2 RNA: primary and secondary structure of the replicase gene. Nature, 260 (5551): 500–7.
• Fyrsta baktería raðgreind: Fleischmann RD, Adams MD, White O, Clayton RA, Kirkness EF, Kerlavage AR, Bult CJ, Tomb JF, Dougherty BA, Merrick JM, o.fl. (1995). Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd. Science, 28; 269 (5223): 496-512.
• Guðmundur Eggertsson. Hvað felst í því að skrá erfðamengi mannsins og hvað hefur það í för með sér? Vísindavefurinn 21.9.2000.
• Eric S. Lander o.fl. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860-921 .
• J. Craig Venter ofl. (2001). The Sequence of the Human Genome. Science, 291; 5507, 1304-1351.
• All About The Human Genome Project (HGP) - National Human Genome Research Institute (NHGRI).
• 7 Takeaways From Supreme Court's Gene Patent Decision - National Geographic.

Myndir:

• Fyrri mynd: DNA sequence.svg - Wikimedia Commons. (Sótt 7. 8. 2014).
• Seinni mynd: Arnar Pálsson.

Skýring: Pistlinn þessi er aukinn og bætt útgáfa lesendabréfs sem birtist  í Fréttatímanum 24. febrúar 2012, undir titlinum "Betra að vera hraustur en sætur".

Í helgarpistlinum "stökkbreyting írskra gena" veltir Jónas Haraldsson (17. feb. 2012, bls. 32) fyrir sér spurningum um uppruna íslendinga og mun á fegurð íra og íslendinga. Hann ber sérstaklega saman fegurð íslenskra kvenna og meintan ófrýnileik írskra karlmanna. Því næst tíundar Jónas uppl ýsingar um erfðafræðilegan uppruna íslendinga, sem honum finnst stangast á við dreifingu fegurðar í þessum hluta Evrópu. Jónas segir:

Erfðarannsóknir hafa sýnt að 4 af hverjum 5 íslenskum körlum er með Y litning ættaðan frá Noregi. Á sama hátt sýna rannsóknir að u.þ.b. 2 af hverjum 3 hvatberalitningum eru ættaðir frá Bretlandseyjum. Hvatberalitningar erfast eingöngu frá móður og Y litningar eingöngu frá feðrum til sona. En það sem vantar í umfjöllun Jónasar er afgangurinn af erfðaefninu, hinir 23 litningarnir sem bera í sér 98% DNA frumna okkar.

Af hverju skiptir þetta máli? Jú, þessi 98% erfðamengisins, öll hin genin og litningarnir erfast óháð kyni. Það þýðir að erfðasamsetningin stokkast upp í hverri kynslóð. Þannig að þessar írsku ófrynjur sem Jónas lætur sig dreyma um, voru fljótar að umbreytast þegar írsku og norsku genin stokkast saman á þeim fjörtíu kynslóðum sem liðnar eru frá landnámi. Þetta sést best ef við skoðum bókhaldið í smáatriðum. Hvatberalitningurinn, sem erfist bara frá mæðrum, er u.þ.b. 16,570 basar. Y-litningurinn er u.þ.b. 50 milljón basar, en erfðamengi okkar í heild er u.þ.b. 3200 milljón basar.

Að endingu vill ég samt árétta, fyrir mitt leyti a.m.k., að margar írskar konur eru forkunnafallegar og rautt hár íslenskra kvenna mikil prýði. Einnig er ágætt að rifja upp að makaval gengur ekki eingöngu út frá snoppufegurð eða gullnum hlutföllum. Eins valdi stórabóla sér ekki skotmörk með hliðsjón af útliti. Stundum er betra að vera hraustur en sætur.